在妊娠期间接触过恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）或间日疟原虫（P. vivax）感染的巴西女性中，VAR2CSA-反应性IgG的水平

《Infection and Immunity》：VAR2CSA-reactive IgG in Brazilian women exposed to Plasmodium falciparum or P. vivax infection during pregnancy

胎盘疟疾（PM）主要由P. falciparum感染引起，其致病机制与VAR2CSA介导的胎盘特异性感染红细胞（IEs）积累相关。本研究比较了巴西孕妇分娩时血浆中IgG对重组VAR2CSA蛋白（FV2BIC和FV2CHO）的反应差异，发现FV2BIC特异性IgG水平显著高于FV2CHO，且与P. falciparum或P. vivax感染无直接关联。进一步分析表明，FV2CHO特异性IgG与天然VAR2CSA表达的IEs表面抗原显著相关，而FV2BIC反应的IgG存在明显平台依赖性，且其Fc段低聚糖修饰（Fc-afucosylation）水平与保护作用相关。研究不支持PvDBP诱导的IgG交叉反应保护机制，并强调重组蛋白表达系统对检测结果的影响。

　　### 疾病背景与研究意义

疟疾是一种由疟原虫引起的传染病，对全球健康构成了严重威胁。其中，恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）是导致最严重疟疾病例和大多数死亡的主要病原体。特别是在热带非洲，儿童和孕妇是疟疾最易受影响的群体，他们往往面临更高的感染风险和更严重的临床后果。孕妇感染疟疾时，其免疫系统可能无法有效清除寄生虫，导致一种称为胎盘疟疾（Placental Malaria, PM）的特殊形式。PM的特点是感染的红细胞（Infected Erythrocytes, IEs）选择性地在胎盘中聚集，这种现象由一种特定的PfEMP1抗原——VAR2CSA所介导。VAR2CSA能够与胎盘中的特定受体——硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A, CSA）结合，从而帮助寄生虫在胎盘中存活并避免被脾脏清除。

尽管VAR2CSA在非孕期宿主中并不表达，因此在非孕妇体内通常检测不到针对该抗原的IgG抗体，但已有研究发现，某些南美地区的个体（如哥伦比亚和巴西）在非孕期也可能表现出针对VAR2CSA的IgG反应。这一现象引发了关于是否存在跨物种免疫反应的讨论，即某些针对*P. vivax*（间日疟原虫）的抗原是否能够诱导针对VAR2CSA的IgG抗体。这种可能性如果成立，可能为开发针对胎盘疟疾的疫苗提供新的思路。然而，这种假设是否正确，以及相关IgG抗体是否具有保护作用，仍然是一个未解的问题。

### 研究目的与方法

本研究旨在探讨巴西孕妇体内针对VAR2CSA的IgG抗体是否反映了其对恶性疟原虫的暴露情况。研究团队采用了一种更为精确的方法，即使用全长度VAR2CSA蛋白（FV2）表达于不同细胞系统（如昆虫细胞和中国仓鼠卵巢细胞）的两种形式（FV2_BIC和FV2_CHO）作为抗原，同时结合原生的IE表面VAR2CSA（IT4VAR04）进行检测。通过比较这些不同表达方式的IgG反应水平和Fc端的去唾液酸化程度，研究者希望更准确地评估孕妇是否确实暴露于VAR2CSA抗原，以及这种暴露是否与*P. vivax*感染相关。

此外，研究还测量了孕妇体内针对另一种*P. falciparum*特异性抗原——GLURP（谷氨酸丰富蛋白）和*P. vivax*特异性抗原——PvDBP（间日疟原虫 Duffy 绑定蛋白）的IgG水平。通过这些数据，研究者试图揭示VAR2CSA抗体的来源，并评估其是否可能由非孕期暴露于*P. vivax*所引起。

### 研究结果

研究结果表明，巴西孕妇体内针对FV2_BIC的IgG反应水平较高，而针对FV2_CHO的IgG反应则相对较低。这种差异可能反映了两种表达方式在结构或表位上的细微差别，从而影响了免疫反应的特异性。进一步分析显示，FV2_CHO特异性IgG的水平仅在那些在孕期暴露于*P. falciparum*的孕妇中被检测到，而FV2_BIC反应则在*P. vivax*暴露的孕妇中也有所表现。这表明，FV2_BIC反应可能并非特异性地反映*P. falciparum*感染，而FV2_CHO反应则更准确地代表了对胎盘疟疾的暴露。

此外，研究还发现，FV2_CHO特异性IgG表现出显著的Fc去唾液酸化特征，而FV2_BIC反应则主要为完全唾液酸化的IgG。这一发现对于理解IgG的免疫功能具有重要意义。Fc去唾液酸化的IgG能够更有效地激活自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NK Cells）的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC），从而增强对寄生虫的清除能力。相比之下，完全唾液酸化的IgG可能在清除寄生虫方面效果有限，这可能是其在孕期孕妇中检测频率较低的原因之一。

在对PvDBP和VAR2CSA之间的交叉反应性进行分析时，研究团队发现两者之间的IgG反应并不显著相关。这意味着，尽管*P. vivax*感染可能在某些情况下诱导IgG反应，但这些反应并不足以显著影响对VAR2CSA的识别。这一结果反驳了此前关于*P. vivax*感染可能诱导针对胎盘疟疾的交叉反应性IgG的假设，表明胎盘疟疾的免疫保护机制可能与*P. falciparum*特异性IgG反应更为相关。

### 研究结论与意义

本研究的主要结论是，使用昆虫细胞表达的VAR2CSA蛋白（FV2_BIC）检测孕妇的IgG反应并不能准确反映其对胎盘疟疾的暴露情况，尤其是在南美地区。相反，中国仓鼠卵巢细胞表达的VAR2CSA蛋白（FV2_CHO）能够更准确地反映孕妇体内针对该抗原的IgG反应。此外，研究还表明，PvDBP诱导的IgG并不能显著交叉反应于VAR2CSA，因此不能作为胎盘疟疾免疫保护的可靠指标。

这些发现对于疟疾防控策略具有重要的指导意义。首先，它们提醒研究人员在使用重组蛋白作为检测工具时，需要考虑其表达系统对免疫反应的影响。其次，研究结果表明，针对胎盘疟疾的免疫保护可能主要依赖于*P. falciparum*特异性IgG反应，而非*P. vivax*感染诱导的IgG。因此，未来的疫苗开发应更加关注*P. falciparum*特异性抗原，特别是VAR2CSA，以提高对胎盘疟疾的预防效果。

### 对未来研究的启示

尽管本研究提供了重要的见解，但仍有一些问题需要进一步探索。例如，为什么在哥伦比亚和巴西的个体中，针对相同VAR2CSA蛋白的不同表达形式的IgG反应存在显著差异？这一现象在非洲人群中并未观察到，因此可能与不同地理区域的免疫环境或遗传背景有关。此外，研究还指出，其他重组抗原是否也会表现出类似的差异，以及这种现象是否仅限于南美地区，仍然是未知数。这些问题的答案将有助于更全面地理解疟疾免疫机制，并为全球范围内的疟疾防控策略提供更精准的依据。

### 研究的局限性与展望

本研究的一个局限性在于，它仅关注了巴西孕妇群体，而未涵盖其他地区的人群。因此，研究结果是否适用于全球范围内的孕妇仍需进一步验证。此外，研究中使用的样本数量和来源也可能是影响结论的一个因素。未来的研究可以扩大样本规模，并纳入更多不同地理区域的孕妇群体，以验证这一发现的普遍性。

另一个需要关注的方面是，如何更有效地检测和评估针对VAR2CSA的IgG反应。目前的研究表明，使用不同的表达系统可能会导致不同的免疫反应模式，因此，开发更标准化的检测方法将有助于提高结果的可比性和可靠性。此外，研究还应进一步探讨Fc去唾液酸化在免疫保护中的具体作用，以及其在不同感染情况下的表达模式。

总的来说，这项研究不仅揭示了VAR2CSA抗体在不同表达系统中的反应差异，还为理解胎盘疟疾的免疫机制提供了新的视角。未来的研究应继续关注这一领域，以期开发出更有效的疫苗和免疫干预措施，从而降低孕妇感染疟疾的风险，并改善全球疟疾防控策略。