婴儿双歧杆菌通过调节肠道微生态来抑制抗菌素耐药性的传播

《mSystems》：Bifidobacterium infantis modulates intestinal microecology to inhibit the spread of antimicrobial resistance

双歧杆菌婴儿株15697通过增强肠道胆汁酸合成（以TUDCA和TCA为主）抑制耐药菌定植及水平基因转移，其机制涉及胆汁酸与OmpC蛋白结合降低膜通透性及生物膜形成，减少抗生素耐药基因（ARGs）传播。

　　抗生素耐药性（AMR）已成为全球公共卫生面临的一个严重威胁。尤其是在儿童群体中，由于抗生素的过度使用和滥用，导致肠道菌群失衡，增加了抗生素耐药基因（ARGs）通过水平基因转移（HGT）传播的风险。因此，研究如何有效抑制ARGs的传播，对于保护儿童及成年人的肠道健康具有重要意义。近年来，益生菌被广泛用于对抗细菌感染，但其在抑制AMR传播中的具体作用机制仍不明确。本研究聚焦于一种益生菌——婴儿双歧杆菌（*Bifidobacterium infantis*），探讨其在抑制肠道中ARGs传播中的作用及其潜在机制。

研究表明，婴儿双歧杆菌15697株的补充能够显著促进小鼠粪便中胆汁酸的合成，尤其是牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和牛磺胆酸（TCA）。同时，这种益生菌还能促进一些潜在益生菌，如*Parabacteroides goldsteinii*在肠道中的丰度增加。通过建立小鼠感染模型，我们发现婴儿双歧杆菌的补充能够抑制耐抗生素大肠杆菌在肠道中的定植，并减少HGT事件的发生，从而降低ARGs的传播风险。进一步分析表明，TUDCA和TCA通过与OmpC蛋白的相互作用，降低了耐药菌的生物膜形成能力和细胞膜通透性，从而抑制ARGs的水平传播。这些发现揭示了婴儿双歧杆菌在调节肠道菌群和抑制ARGs传播中的重要作用，为开发新的益生菌干预策略提供了理论依据。通过调控肠道菌群和胆汁酸代谢，婴儿双歧杆菌有望成为减少AMR传播的有效手段。

在儿童群体中，抗生素的使用尤为频繁，特别是在低收入和中等收入国家，儿童在2岁前通常会接受大量广谱抗生素治疗。这不仅破坏了有益菌的定植，还增加了移动ARGs（mARGs）的富集，从而提高了儿童感染耐药菌的风险。婴儿双歧杆菌在婴儿期的肠道中最为丰富，但在2至3岁时其丰度会显著下降，甚至可能无法检测到。因此，及时补充婴儿双歧杆菌对于恢复其基础丰度具有重要意义，这可能对儿童的长期肠道菌群发育产生积极影响。然而，即使通过外源性补充，婴儿双歧杆菌也难以实现稳定的定植和持续的菌群调节。这提示我们，需要进一步探索其他手段来增强其生态功能，以达到更好的AMR防控效果。

肠道菌群是一个复杂的生态系统，其中益生菌如*Parabacteroides*、*Lactobacillus*和*Bifidobacterium*等在维持肠道健康方面发挥着关键作用。这些益生菌通过多种机制保护宿主免受病原微生物的侵害，包括竞争性抑制病原体生长、调节宿主免疫反应以及影响肠道屏障功能。近年来，关于下一代益生菌如*Parabacteroides goldsteinii*的研究表明，它们能够分泌抗炎性脂多糖，减轻炎症反应，并在代谢性疾病如肥胖的治疗中展现出良好效果。本研究中，婴儿双歧杆菌的补充显著增加了*Parabacteroides goldsteinii*等益生菌的丰度，这表明婴儿双歧杆菌能够有效调节肠道菌群的结构和功能，增强肠道的防御能力。

此外，胆汁酸与益生菌之间的复杂相互作用也是本研究关注的重点。胆汁酸不仅影响肠道菌群的组成和代谢活性，还可能通过益生菌的代谢过程调节其浓度和生物学活性。例如，TUDCA和TCA能够通过与肠道菌群的相互作用调节免疫反应和炎症状态，而益生菌则可以通过代谢这些胆汁酸进一步增强其抗炎和免疫调节作用。这种相互作用的动态平衡对于维持肠道微生态稳定至关重要。然而，研究还发现，婴儿双歧杆菌的补充虽然能显著促进TUDCA和TCA的合成，但并不能有效促进其长期定植。这提示我们，婴儿双歧杆菌可能通过短暂的代谢活动对肠道微环境产生持续的影响，从而间接抑制ARGs的传播。

本研究还探讨了婴儿双歧杆菌对肠道菌群结构和功能的影响。虽然长期补充婴儿双歧杆菌未能显著改变肠道菌群的α多样性或β多样性，但其对肠道菌群的功能性调控作用却十分显著。具体而言，婴儿双歧杆菌能够显著提高肝脏中Cyp7α1基因的表达，该基因是胆汁酸合成的关键限速酶。同时，其还能促进粪便中TUDCA和TCA等胆汁酸的积累。这些变化不仅影响了胆汁酸的代谢途径，还可能通过改变肠道微环境，间接影响ARGs的传播。例如，TUDCA和TCA的积累可能降低肠道中某些病原菌的生物膜形成能力，从而减少其在肠道中的定植和耐药性传播。

值得注意的是，胆汁酸的代谢过程对肠道菌群的组成和功能具有深远影响。肠道菌群能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，这一过程不仅影响肠道微环境的酸碱平衡，还可能通过促进不同菌种之间的交叉代谢，进一步调节肠道菌群的多样性和稳定性。本研究中，婴儿双歧杆菌的补充虽然未能显著改变肠道菌群的整体结构，但其对某些关键菌种如*Parabacteroides goldsteinii*的富集作用，可能对肠道菌群的代谢网络产生积极影响。这种选择性富集可能通过改变肠道微环境，间接抑制ARGs的水平传播。

此外，本研究还发现，婴儿双歧杆菌的补充可能通过降低局部细菌密度和抑制生物膜形成，减少ARGs的传播风险。具体而言，TUDCA和TCA能够通过与OmpC蛋白的相互作用，降低细菌的膜通透性，从而限制其对抗生素的摄入和排出能力。这种机制可能对耐药菌的定植和耐药性传播产生抑制作用。同时，TUDCA和TCA的积累可能促进肠道pH值的稳定，从而影响细菌的生长和代谢活动。在实验中，我们发现婴儿双歧杆菌的补充虽然未能显著改变肠道菌群的α多样性或β多样性，但其对某些菌种如*Parabacteroides goldsteinii*的促进作用，可能通过改变肠道微环境，间接降低ARGs的传播风险。

综上所述，婴儿双歧杆菌的补充能够通过多种机制，包括促进胆汁酸合成、增加益生菌的丰度、抑制耐药菌的生物膜形成和降低其膜通透性，从而有效减少ARGs的水平传播。这些发现不仅揭示了婴儿双歧杆菌在调节肠道菌群和抑制AMR传播中的重要作用，还为开发新的益生菌干预策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索婴儿双歧杆菌与其他益生菌或益生元（如HMO）的协同作用，以优化其在肠道中的生态功能。此外，还需要进一步验证胆汁酸与OmpC蛋白的相互作用是否能够直接抑制ARGs的传播，并探讨其在不同肠道环境中的适应性。这些研究将有助于更全面地理解益生菌在对抗AMR中的潜在作用，并为公共卫生政策的制定提供科学依据。