多组学分析揭示了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）通过肠道-肝脏轴机制缓解2型糖尿病小鼠代谢紊乱的途径

《mSystems》：Multi-omics analysis reveals the mechanism of Lactobacillus plantarum in alleviating metabolic disorders in type 2 diabetic mice through the gut-liver axis

本研究通过补充乳酸杆菌植物门（L. plantarum）探讨其对高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠的治疗效果，发现其显著降低空腹血糖、体重及改善肝胰损伤，同时通过调节肠道菌群结构（如减少有害菌D1676、B. acidifaciens，增加有益菌L. acidophilus、B. caecimuris）和胆汁酸代谢（如提升 glycocholic acid、arachidonic acid，抑制 chenodeoxycholic acid），激活TGR5和GLP-1R信号通路，证实其通过肠道-肝脏轴缓解糖尿病症状。

　　**解读：乳酸杆菌植物亚种对2型糖尿病的治疗潜力与机制探索**

2型糖尿病（T2DM）是一种全球范围内的严重代谢性疾病，其发病率正在迅速上升，尤其与高脂饮食（HFD）密切相关。随着现代生活方式的改变，肥胖和代谢紊乱已成为T2DM的主要诱因之一。尽管益生菌被认为是一种潜在的治疗手段，但其具体菌株的作用机制和疗效仍不明确。因此，深入研究特定益生菌株的治疗效果及其作用机制，对于探索T2DM的防治策略具有重要意义。

本研究采用乳酸杆菌植物亚种（*Lactobacillus plantarum*）对HFD诱导的T2DM小鼠模型进行干预，评估其对空腹血糖（FBG）、体重（BW）、肠道菌群（GM）组成、肠道代谢物以及肝脏基因表达的影响。研究发现，乳酸杆菌植物亚种的补充显著降低了T2DM小鼠的FBG和胰岛素水平，同时减少了体重增长，改善了肝脏和胰腺的损伤。此外，研究还发现乳酸杆菌植物亚种能够改变肠道菌群的结构，抑制了一些有害菌种的生长，如*乳酸杆菌约翰逊氏*（*Lactobacillus johnsonii*）、*拟杆菌酸化菌*（*Bacteroides acidifaciens*）、*阿利斯蒂皮斯属*（*Alistipes* sp.）和菌株D1676，同时促进了有益菌种如*乳酸杆菌嗜酸乳亚种*（*L. acidophilus*）、*肠杆菌属*（*Enterorhabdus* sp. P55）和*拟杆菌粪肠球菌*（*Bacteroides caecimuris*）的增殖。这些发现表明，乳酸杆菌植物亚种通过调节肠道菌群的平衡，可能对T2DM的治疗产生积极影响。

除了对肠道菌群的调控，研究还发现乳酸杆菌植物亚种显著增加了甘氨胆酸、花生四烯酸、L-色氨酸和棕榈酸的浓度，同时降低了胆酸的浓度。这一代谢调控与肝脏中*Hmgcr*和*Ugt1a5*基因的表达上调密切相关，进而促进了TGR5（胆汁酸受体）和GLP1R（胰高血糖素样肽-1受体）的表达。这些基因的表达变化与胆汁酸分泌途径的激活有关，进一步支持了乳酸杆菌植物亚种通过影响胆汁酸代谢来改善T2DM的机制。

从更广泛的角度来看，T2DM的发病机制是复杂的，涉及遗传、环境、肠道菌群和饮食等多个因素的相互作用。肠道菌群的变化与代谢紊乱之间存在显著的关联，其分类和功能组成对血糖调节和胰岛素敏感性具有重要作用。因此，探索肠道菌群的调控机制成为T2DM治疗研究的一个重要方向。近年来，多种益生菌，如*粘膜拟杆菌*（*Akkermansia muciniphila*）、*乳酸杆菌案氏*（*Lactobacillus casei*）、*动物双歧杆菌*（*Bifidobacterium animalis*）和*乳酸杆菌植物亚种*，均显示出在调节肠道菌群、改善代谢健康方面的潜力。这些益生菌能够通过抑制炎症因子、调节肠道屏障功能以及影响宿主代谢过程，为T2DM的治疗提供新的思路。

然而，尽管已有大量研究关注乳酸杆菌植物亚种在T2DM及其他代谢疾病中的作用，其具体的机制仍未完全阐明。许多研究主要集中在肠道菌群的调控或益生菌的抗炎特性，这种单一视角的分析往往难以全面揭示其对宿主的复杂影响。因此，为了更深入地理解乳酸杆菌植物亚种的作用机制，并拓展基于微生物组的T2DM治疗策略，本研究采用了整合多组学分析的方法，包括动物实验、宏基因组测序、非靶向代谢组学和转录组学分析。这种多维度的研究方法有助于揭示益生菌对肠道菌群、代谢产物和肝脏基因表达之间的相互作用。

研究结果表明，乳酸杆菌植物亚种能够显著降低T2DM小鼠的体重和空腹血糖水平，同时改善胰腺和肝脏的病理损伤。这些效果与肠道菌群的改变密切相关，具体表现为某些有益菌种的增殖和有害菌种的抑制。此外，乳酸杆菌植物亚种还能够调节肝脏中的关键代谢途径，如胆汁酸分泌、脂肪酸代谢和不饱和脂肪酸的合成，从而影响宿主的代谢健康。通过整合代谢组学和转录组学数据，研究者发现不同表达基因（DEGs）和不同代谢产物（DMs）在胆汁酸分泌通路中表现出协同调控的特征，进一步证实了乳酸杆菌植物亚种在T2DM治疗中的核心作用。

在代谢产物方面，研究发现乳酸杆菌植物亚种的干预显著改变了小鼠的肠道代谢物组成。具体而言，其促进了甘氨胆酸、花生四烯酸、L-色氨酸和棕榈酸的积累，同时降低了胆酸的浓度。这些代谢物的变化可能通过影响胆汁酸受体（如TGR5和GLP1R）的活性，进而调节胰岛素分泌和葡萄糖代谢。TGR5和GLP1R的激活已被证实与改善血糖控制、减少炎症反应和保护肝脏功能密切相关，因此，乳酸杆菌植物亚种可能通过增强这些受体的表达，对T2DM的治疗产生积极作用。

在肝脏基因表达方面，乳酸杆菌植物亚种的干预显著上调了*Hmgcr*和*Ugt1a5*的表达水平，这些基因与胆固醇合成和胆汁酸代谢密切相关。研究还发现，乳酸杆菌植物亚种能够影响肝脏中的脂肪酸代谢相关基因，如*Fasn*（脂肪酸合成酶）和*Cpt1a*（肉碱棕榈酰转移酶1A），从而减少脂肪堆积，改善肝脏功能。此外，研究还发现乳酸杆菌植物亚种能够调节与代谢相关的关键信号通路，如AMPK信号通路，从而降低HMGCR的活性，减少胆固醇合成，进一步改善代谢状态。

综上所述，本研究通过动物实验和多组学分析，揭示了乳酸杆菌植物亚种在T2DM治疗中的多重作用机制。其不仅能够调节肠道菌群的组成，还能够通过改变代谢产物的浓度和肝脏基因的表达，促进胆汁酸分泌，激活TGR5和GLP1R，从而改善血糖控制和代谢紊乱。这些发现为乳酸杆菌植物亚种在T2DM治疗中的应用提供了科学依据，并为未来基于微生物组的治疗策略提供了新的方向。

在临床应用方面，乳酸杆菌植物亚种的干预具有显著的优势。其作用机制与宿主的自然代谢过程相协调，避免了传统药物可能带来的副作用，为长期治疗提供了更安全的替代方案。此外，乳酸杆菌植物亚种能够通过调节肠道菌群和代谢产物，对T2DM的多个病理环节产生积极影响，包括胰岛素敏感性、炎症反应和脂肪代谢。这些特性使其在糖尿病管理中具有广阔的应用前景。

然而，研究也指出了一些需要进一步探索的问题。例如，当前的研究缺乏一个益生菌干预的健康对照组，这使得我们无法明确观察到的效果是否特异性地针对T2DM，还是对所有代谢状态都有一定的改善作用。因此，未来的研究应包括对健康个体和T2DM患者的比较分析，以更全面地评估乳酸杆菌植物亚种的治疗效果。此外，虽然研究已经揭示了乳酸杆菌植物亚种对胆汁酸代谢和相关基因表达的影响，但仍需通过直接的功能验证，如测量cAMP水平、GLP-1分泌或受体磷酸化，来进一步确认其作用机制的因果关系。

总的来说，乳酸杆菌植物亚种在T2DM治疗中展现出显著的潜力。其通过调节肠道菌群、改变代谢产物浓度以及影响肝脏基因表达，为改善代谢紊乱提供了新的思路。随着多组学技术的发展和对肠道-肝脏轴研究的深入，乳酸杆菌植物亚种可能成为一种有效的辅助治疗手段，为糖尿病患者提供更加自然、安全和持久的治疗选择。