靶向自噬增强Nectin-4-MMAE在胃癌治疗中的疗效

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Targeting autophagy to enhance Nectin-4-MMAE efficacy in gastric cancer

本研究系统探讨了Nectin-4-MMAE（抗体药物偶联物）在Nectin-4阳性胃癌中的抗肿瘤作用及机制，发现其可诱导凋亡与保护性自噬（autophagy），联合自噬抑制剂（如氯喹）能显著增强疗效，为胃癌靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

研究亮点：首次揭示Nectin-4-MMAE在胃癌中诱导保护性自噬，联合自噬抑制剂可协同增强抗肿瘤效果，为临床联合用药提供新思路。

Section snippets

Cytotoxicity of NECTIN-4-MMAE in Nectin-4 positive GC cells

首先，我们通过流式细胞术检测表面抗原表达，筛选出Nectin-4阳性的胃癌细胞。根据筛选结果，我们选择NCI-N87和SNU-601细胞系作为实验细胞，并以HGC-27作为Nectin-4阴性对照（图1A）。为评估所选药物的细胞内化能力，将Nectin-4-MMAE（15?μg/mL）与AlexaFluor 488偶联后与NCI-N87和SNU-601细胞共孵育。共聚焦激光显微镜观察显示，药物可有效内化至癌细胞内部，为后续机制研究奠定基础。

Discussion

2022年，全球胃癌新发病例超过96.8万例，死亡近66万例，发病率和死亡率均居全球第五位[1]。抗体药物偶联物（ADC）的出现为癌症治疗带来新希望。然而在胃癌中，ADC尚未展现出明确的临床优势。例如，首个获批的HER2靶向ADC药物T-DM1在HER2阳性胃癌的II/III期临床试验中未显示出优于紫杉类药物的疗效。本研究通过靶向Nectin-4的ADC药物MMAE，探索其在胃癌治疗中的潜力，并揭示自噬在药物反应中的双重调节作用，为克服耐药性提供新视角。

Materials and methods

Nectin-4-MMAE（迈威生物科技股份有限公司，上海，中国，批号：MW202301）；抗磷酸化AKT（Ser473，Abcam，ab81283，英国剑桥，批号：GR3378454–1）；Ly294002（Selleck Chemicals，S1105，美国休斯顿，批号：S110501）；MHY1485（Calbiochem?/Sigma-Aldrich，货号500554，美国圣路易斯，批号：S781101）；氯喹（Sigma-Aldrich，C6628，美国圣路易斯，批号：SLBV3612）；mCherry-GFP-LC3B腺病毒（Beyotime，C3012，上海，中国，批号示例：Y20251234–1）。

CRediT authorship contribution statement

Lu Cui：撰写-审阅编辑、初稿撰写、验证、概念化；Ming pai Ge：调查研究；Kai Yin：验证、概念化；XuSheng Chang：方法论、概念化。

Ethics approval and consent to participate

所有动物实验均遵循中国海军军医大学动物伦理委员会批准的方案（200443）进行。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

感谢上海市科技创新行动计划资助的医学创新研究专项（21Y11913100）。我们衷心感谢迈威（上海）生物科学有限公司慷慨捐赠Nectin-4-MMAE。