综述：线粒体枢纽：靶向代谢弱点、氧化应激和免疫调节以诱导癌细胞死亡

本综述深入探讨了线粒体作为癌症治疗靶点的核心作用，强调通过靶向电子传递链（ETC）、代谢酶等，破坏其代谢与氧化还原平衡，可诱导多种调节性细胞死亡（RCD）（如凋亡、铁死亡、铜死亡），并有望与免疫治疗（如免疫检查点阻断ICB）协同，克服耐药性，为肿瘤治疗提供新范式。

　　

线粒体：癌症的生物能量与氧化还原枢纽

线粒体远非简单的“能量工厂”，它们是动态的信号平台，整合代谢信号与细胞生死决策。在癌症中，这些细胞器经历深刻的功能和结构重编程，以支持无限增殖、存活及应激适应。这种代谢可塑性反而创造了独特的、可用于治疗干预的脆弱性。线粒体代谢与活性氧（ROS）的产生密不可分，ROS在癌症中扮演着矛盾的角色：低至中等水平时，它们是促进肿瘤发生的信号分子；但过高水平则会引发灾难性氧化应激，导致细胞死亡。癌细胞通过激活NRF2等途径强化抗氧化防御，这种“氧化还原依赖”状态使其对破坏ROS平衡的药物格外敏感。

通过靶向线粒体利用调节性细胞死亡通路

克服癌细胞对细胞死亡的抵抗是治疗的关键。线粒体是多种调节性细胞死亡（RCD）通路的关键执行者。除了经典的凋亡（由BCL-2蛋白家族和细胞色素c释放介导）外，非凋亡性RCD为治疗开辟了新天地。铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的细胞死亡，是癌症的一个可靶向弱点。新近发现的铜死亡则是一种独特的死亡形式，由铜依赖性脂酰化线粒体酶的聚集引发，进一步扩展了可通过靶向线粒体来利用的RCD武器库。

通过靶向RCD通路克服治疗耐药性

治疗失败的主要原因是耐药性的产生，通常涉及细胞死亡通路的重塑。靶向线粒体和替代性RCD是克服耐药性的有力策略。例如，对FGFR抑制剂耐药的癌症可能过表达抗凋亡BCL-2蛋白，此时使用BCL-2抑制剂（如维奈托克）可恢复癌细胞对死亡的敏感性。此外，诱导铁死亡等非凋亡性RCD可以绕过凋亡缺陷，为治疗耐药肿瘤提供了替代方案。

靶向线粒体功能和氧化应激的治疗策略

针对线粒体的治疗策略主要聚焦于其核心功能。这些策略包括：

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  靶向电子传递链（ETC）：使用复合物I抑制剂（如二甲双胍）、复合物III抑制剂（如抗霉素A）等，直接抑制氧化磷酸化（OXPHOS），导致能量危机和ROS大量产生。
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  靶向代谢酶：抑制谷氨酰胺酶等关键酶，可切断为三羧酸循环补充中间产物的过程，破坏癌细胞的生物合成和能量代谢。
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  靶向蛋白稳态和离子通道：影响线粒体蛋白折叠或线粒体钙稳态，可诱导线粒体功能障碍和细胞死亡。
  这些药物正处于不同的临床前和临床开发阶段，展现出巨大的潜力。

协同策略与免疫治疗的交叉

靶向线粒体不仅能直接杀死癌细胞，还能与免疫治疗产生强大的协同效应。某些RCD模式，特别是免疫原性细胞死亡（ICD），会释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞并启动抗肿瘤T细胞反应。此外，肿瘤浸润T细胞（尤其是CD8⁺细胞毒性T细胞）的线粒体功能对其持久抗肿瘤能力至关重要。因此，改善T细胞线粒体健康或破坏肿瘤细胞的线粒体代谢以增强其对T细胞攻击的敏感性，是提高免疫检查点阻断（ICB）疗效的新兴策略。先进的纳米医学平台正被用于提高这些线粒体靶向药物的递送效率和特异性。

讨论与未来展望

尽管靶向线粒体治疗癌症的前景广阔，但仍面临挑战，首要问题是选择性。由于线粒体对正常细胞也至关重要，如何实现肿瘤特异性靶向是关键。未来的方向包括开发基于生物标志物的患者分层策略，以及利用纳米技术实现精准递送。同时，探索不同RCD通路之间的相互作用及其对肿瘤微环境的复杂影响，将是推动该领域前进的重点。

结论

线粒体是癌细胞命运的仲裁者。它们是能量的来源、代谢中间体的熔炉、氧化应激的起源以及细胞死亡的守门人。癌细胞独特的线粒体依赖性，源于其自身的代谢重编程，也成为了它们的阿喀琉斯之踵。通过利用日益精密的线粒体抑制剂库，我们有希望选择性地根除癌细胞，克服治疗阻力，并最终改变癌症的治疗格局。