基于班氏吴策线虫关键抗氧化酶强效先导化合物的药效团特征基序鉴定及WbPrx6体外验证研究

《Computers in Biology and Medicine》：Identification of key pharmacophore feature motifs from the potent leads of the major antioxidant enzymes of W. bancrofti and in vitro validation studies of the key enzyme WbPrx6 using the model organism S. digitata

本文聚焦于淋巴丝虫病（LF）的药物研发，通过计算机辅助药物设计（CADD）中的配体药效团（LBP）建模，系统分析了班氏吴策线虫（W. bancrofti）五种主要抗氧化酶（Cu/Zn SOD1、Prx6、Tpx1、GPx、GST）强效先导化合物的关键药效团特征（如AAHR、AARR等），并利用模型生物指状丝虫（S. digitata）对WbPrx6先导化合物进行了体外验证，发现其抑制活性优于伊维菌素（IVM），为优化抗丝虫候选药物提供了重要见解。

　　

Highlight

In vitro screening of high-affinity WbPrx6 inhibitors

我们选取了通过计算机模拟研究（in silico）确定的WbPrx6的三种强效先导化合物（ChemBridge ID: 10239274, 11112883, 和 42133744），并利用牛丝虫指状丝虫（Setaria digitata）评估了它们的体外抗丝虫活性。有趣的是，指状丝虫（S. digitata）与人类丝虫寄生虫（如班氏吴策线虫和马来布鲁线虫）亲缘关系密切，这使其成为进行比较研究的合适模型生物。

In vitro evaluation of worm viability for WbPrx6 leads using the MTT-formazan assay

为了确定其杀灭成虫的效力，使用MTT-甲臜（MTT-formazan）比色法测试了已鉴定的WbPrx6抑制剂。通过比较处理组蠕虫与未处理对照组以及热杀死蠕虫的存活率来计算抑制百分比。WbPrx6的三种强效先导化合物在0.625至20 μM的浓度范围内进行了为期24小时的MTT测定，其抑制谱如下表所示。

Conclusion

在本研究中，我们对WbPrx6的强效先导化合物进行了体外抗丝虫验证，结果表明这些强效先导化合物显示出显著的抑制效果。有趣的是，先导化合物（ChemBridge ID: 42133744）相较于标准抗丝虫治疗药物伊维菌素（ivermectin）表现出更好的半数抑制浓度（IC₅₀）。