综述：从分子到药物：代谢组学在天然产物药物发现中的进展

这篇综述系统阐述了代谢组学技术（NMR/MS）如何推动天然产物（NP）药物发现。文章重点介绍了近两年从微量样本分析到大规模数据驱动策略的创新技术，涵盖分子网络（MN）、质谱查询语言（MassQL）等计算工具在结构新颖性筛选、生物活性关联及注释技术方面的突破性应用。作者强调通过FAIR数据原则整合资源，旨在提升药物发现效率并减少重复发现。

　　

引言

天然产物（NP）作为现代药典的重要组成部分（占FDA批准药物的50–60%），其药物发现正因代谢组学技术的革新而加速。代谢组学通过整合核磁共振（NMR）和质谱（MS）等分析工具与计算方法，实现对生物系统中分子的全面解析。近年来，高通量（HT）仪器自动化、公共数据资源（如GNPS、NP-MRD）的建立以及FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）数据原则的推广，共同推动了该领域从已知结构表征向未知化合物发现的范式转变。

代谢组学方法用于天然产物药物发现：小规模与大规模策略

NMR凭借其高重现性和硬件进步（如低温探头、强磁场）仍是小分子结构解析的金标准，尤其通过NP-MRD等数据库提供超过20万张谱图支持。然而，MS因其仪器普及度高、灵敏度提升及MS/MS谱库匹配效率，已成为优先发现工具。超高分辨率MS（如21T FT-ICR）能精确识别同位素模式，辅助新化合物（如leptochelin A）分子式确定。机器学习（ML）在NMR数据分析中应用广泛（如DeepSAT），但在MS领域仍面临可解释性挑战。

小规模样本案例研究

分子网络（MN）通过可视化MS/MS谱相似性聚类，成为发现新NP及类似物的核心策略。例如：

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  去重复与类似物发现：通过GNPS库匹配识别avellanin C后，利用节点间质量差（Δm/z）及碎片相似性，从深海真菌中发现12个新型抗疟活性五肽avellanins D–O。
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  化学地理学方法：对海洋蓝细菌Moorena bouillonii样本进行MN分析，通过地理特异性节点（如印度Kavaratti样本独有簇）结合NMR工具（SMART 2.0、DeepSAT）加速新脂肽kavaratamides的结构解析。
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  生物活性导向发现：传统活性导向分离结合DeepSAT预测结构，并通过分子对接推测vernoliganans A–C的抗癌靶点BRAF激酶。
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  多组学整合：将代谢组学与基因组学数据结合，如通过MS金属灌注技术与生物合成簇酶学信息协同解析leptochelins作为金属载体的结构与功能。

高通量质谱与核磁共振技术

大规模数据挖掘策略显著提升化合物注释效率：

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  搜索工具与子结构注释：植物质谱搜索引擎（plantMASST）支持基于物种来源的注释；MassQL通过自然语言查询MS数据模式，发现21,000个胆汁酸MS/MS谱，鉴定出13种新型多胺共轭胆汁酰胺；MotifDB收录2012个专家标注的MS/MS子结构（Mass2Motifs），助力结构多样性可视化。
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  生物活性导向高通量方法：组合化学合成库通过纳米级MS/NMR验证，结合蛋白互作筛选（如片段基药物设计）发现高亲和力配体。计算工具如NP Analyst通过化合物活性映射（CAM）整合代谢组学与转录组学数据，基于丰度共现性关联生物活性，无需先验结构信息。

结论与展望

代谢组学工具链（如MN、MassQL、DeepSAT）的协同应用正重塑NP药物发现路径。未来需加强跨平台数据整合（仿基因组学标准）、开发统一注释本体，并推动计算工具互联互通。通过持续的技术创新与国际合作，代谢组学将进一步增强NP药物发现的精准性与效率。