综述：邻苯二甲酸酯与表观遗传学：新出现的公共卫生问题

本综述系统阐述了邻苯二甲酸酯(PAEs)这类广泛存在的环境污染物通过诱导异常表观遗传改变（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达改变）进而危害人类健康的潜在机制。文章深入探讨了PAEs暴露与多种疾病（如生殖障碍、癌症、代谢性疾病）的关联，并前瞻性地提出了针对这些表观遗传改变的治疗策略（如表观遗传疗法），为理解环境毒素的致病机理及开发新型干预手段提供了重要见解。

　　

邻苯二甲酸酯与表观遗传学：环境暴露下的健康隐忧

在当今社会，塑料制品已无处不在，而赋予塑料柔韧性的关键添加剂——邻苯二甲酸酯(Phthalates)，也随之渗透到我们生活的方方面面。从食品包装、医疗器械到化妆品、儿童玩具，邻苯二甲酸酯的身影随处可见。更令人担忧的是，这些化学物质能够从产品中渗出，进入空气、水和食物链，使人类面临持续且普遍的环境暴露。近年来，越来越多的科学研究揭示，邻苯二甲酸酯不仅仅是一种简单的塑料添加剂，它更可能作为一种潜在的健康威胁，通过干扰我们体内精密的表观遗传(Epigenetics)调控系统，对长期健康产生深远影响。

邻苯二甲酸酯的分类、暴露与代谢

邻苯二甲酸酯是一个大家族，根据分子量大小可分为两类：低分子量邻苯二甲酸酯（如DEP, DBP）和高分子量邻苯二甲酸酯（如DEHP, DINP）。DEHP是应用最广泛的一种，常见于地板、壁纸、医疗设备（如血袋、透析机）和食品接触材料中。由于它们并非通过共价键与塑料紧密结合，因此在温度变化或使用磨损时很容易析出。

人类主要通过 ingestion（摄入）、inhalation（吸入）和 dermal absorption（皮肤吸收）途径暴露于邻苯二甲酸酯。进入人体后，它们迅速被代谢：首先在肠道和肝脏脂酶作用下水解成活性更高的单酯代谢物(monoester phthalates)，这些代谢物随后经过氧化和葡萄糖醛酸化结合反应，转化为水溶性物质，最终通过尿液或粪便排出体外。值得注意的是，邻苯二甲酸酯在体内的生物半衰期较短，约12小时，但持续的环境暴露意味着人体负荷几乎是恒定的。

邻苯二甲酸酯与人类健康风险

大量的体内（in vivo）、体外（in vitro）研究和临床观察已将邻苯二甲酸酯暴露与多种健康问题联系起来。其最受关注的特征是内分泌干扰活性(Endocrine-disrupting properties)，这意味着它们可以模仿或干扰人体天然激素（如雌激素、雄激素、甲状腺激素）的功能。这种干扰在生命的关键发育窗口期（如胎儿期、婴幼儿期和青春期）尤为危险。

具体而言，邻苯二甲酸酯暴露与以下疾病风险增加相关：

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  生殖系统疾病：可能导致精子数量减少、生殖器发育异常、不孕不育以及激素依赖性癌症（如乳腺癌、前列腺癌）的风险增加。
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  代谢性疾病：与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展有关。
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  神经发育障碍：可能影响大脑发育和行为。
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  呼吸系统疾病：如哮喘的加重。
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  心血管疾病：与某些心脏问题相关联。
  儿童由于代谢系统尚未成熟且按体重计算的暴露量相对更高，对邻苯二甲酸酯的毒性作用尤为敏感。

邻苯二甲酸酯引起的表观遗传改变

表观遗传学是研究在不改变DNA序列的情况下，能稳定遗传的基因表达变化的学科。它如同基因的“开关”和“调光器”，主要通过DNA甲基化(DNA methylation)、组蛋白修饰(histone modifications)和非编码RNA(noncoding RNAs, ncRNAs)三种主要机制来调控基因的“开启”与“关闭”。邻苯二甲酸酯的健康危害，很大程度上被认为是通过扰乱这些精密的表观遗传机制而实现的。

DNA甲基化与邻苯二甲酸酯

DNA甲基化是指在胞嘧啶(Cytosine)的第5位碳原子上添加一个甲基，通常发生在基因启动子区的CpG岛。高甲基化往往导致基因沉默，而低甲基化则可能与基因异常激活有关。

研究表明，产前暴露于邻苯二甲酸酯（如MBP, MIBP, MBzP, DEHP）会改变后代重要基因的DNA甲基化模式。例如，在孕妇和儿童的研究中发现，尿液中的邻苯二甲酸酯代谢物水平与生长调节基因H19和HSD11B2的甲基化水平变化相关，这可能影响儿童的肥胖风险。在乳腺癌细胞系（如MCF-7）中，DEHP暴露导致全球DNA甲基化水平改变，特别是雌激素受体α(Esr1)基因的去甲基化，这可能促进癌细胞增殖。动物实验也证实，孕期接触DEHP可改变子代印记基因（如Igf2, Peg3）的甲基化状态，影响胎儿的生长发育。

非编码RNA与邻苯二甲酸酯

非编码RNA是不编码蛋白质的RNA分子，但在基因表达调控中扮演关键角色。microRNAs (miRNAs) 和长链非编码RNA (lncRNAs) 是其中重要的两类。

邻苯二甲酸酯暴露能显著改变ncRNAs的表达谱。例如，在卵巢癌细胞中，MEHP（DEHP的活性代谢物）通过上调特定的lncRNA促进癌细胞的迁移和侵袭。在雄性生殖细胞中，DBP暴露可导致miR-29b表达升高，进而影响DNA甲基转移酶(DNMTs)的活性，引起一系列基因表达紊乱。这些ncRNA的表达变化，如同扰乱了细胞内部的“指挥系统”，最终可能导致细胞功能失常和疾病发生。

组蛋白修饰与邻苯二甲酸酯

组蛋白是缠绕DNA的蛋白质，其末端的化学修饰（如乙酰化、甲基化）直接影响染色质的结构和基因的可及性。

研究发现，青春期暴露于DEHP会降低睾丸中组蛋白甲基转移酶G9a的表达及其催化的H3K9me2（组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化）水平，这种组蛋白修饰的改变与精子发生障碍和睾酮水平下降有关。在免疫细胞和肺部细胞中，DEHP/MEHP暴露可通过改变组蛋白修饰（如H3K4me3, H3K9ac）来影响炎症相关基因（如IL33, IRF7）的表达，从而加剧过敏和哮喘症状。在脂肪前体细胞中，BBP暴露通过改变组蛋白乙酰化（如增加H3K9ac）和去乙酰化酶(HDACs)的表达，促进了脂肪生成和肥胖。

表观遗传疗法的潜力

表观遗传改变的一个关键特点是其可逆性。这为治疗由环境毒素引起的相关疾病带来了希望——表观遗传疗法(Epigenetic therapy)。该策略旨在使用药物逆转异常的 epigenetic marks。

目前，已有一些表观遗传药物被批准用于临床（主要是癌症治疗），如DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTis，例如5-氮杂-2‘-脱氧胞苷/5-aza-2’-deoxycytidine)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)。临床前研究显示，在DEHP加重银屑病样皮炎的小鼠模型中，使用DNMT抑制剂可以减轻炎症，部分逆转DEHP引起的表观遗传改变。在乳腺癌细胞中，DEHP引起的异常高甲基化和基因沉默也可能对这类药物敏感。

然而，当前的挑战在于这些药物的作用较为广泛，缺乏特异性。未来研究需要更精确地靶向由特定环境暴露引起的表观遗传异常，同时避免对全局表观基因组产生不必要的干扰。尽管道路漫长，但针对环境表观遗传毒性的干预策略，无疑是预防和治疗相关疾病的一个充满前景的新方向。

结论

邻苯二甲酸酯作为一类广泛存在的环境污染物，其通过干扰DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达等表观遗传机制，构成了不容忽视的公共卫生挑战。这些表观遗传变化可能在生命早期编程，并增加个体对未来多种疾病（如生殖障碍、代谢性疾病、癌症）的易感性。虽然完全避免暴露于此类化学物在现实中颇具难度，但深入揭示其表观遗传毒性机制，将为风险评估、公共卫生政策制定以及开发新型干预策略（如表观遗传疗法）奠定坚实的科学基础，最终助力于守护当代及后代的健康。