抗BCMA/CD19 CAR T细胞疗法在难治性全身性重症肌无力患者中的应用：一项单臂、1期临床试验

《eBioMedicine》：Anti-BCMA/CD19 CAR T cell therapy in patients with refractory generalized myasthenia gravis: a single-arm, phase 1 trial

本研究开展了一项单臂I期剂量递增临床试验，评估抗BCMA/CD19双特异性CAR-T细胞疗法治疗难治性重症肌无力的安全性和有效性。18例患者接受单次CAR-T细胞输注，结果显示无剂量限制性毒性，88%患者停用糖皮质激素，47%患者抗乙酰胆碱受体抗体转阴，且主要临床指标（MG-ADL、QMG）显著改善。结论为双特异性CAR-T细胞疗法提供了新的治疗思路，推荐1×10^6/kg剂量用于后续研究。

　　这项研究探讨了一种新型治疗手段——针对难治性全身性重症肌无力（generalized myasthenia gravis, GMG）的双靶点CAR T细胞疗法。重症肌无力是一种典型的自身免疫性疾病，其主要特征是免疫系统错误地攻击神经肌肉接头的蛋白，导致肌肉无力和疲劳等症状。尽管近年来免疫治疗取得了显著进展，但仍有一部分患者对传统治疗方法如糖皮质激素和非甾体免疫抑制剂反应不佳，或者因副作用无法长期使用。因此，探索更有效且安全的治疗方案成为临床研究的重要方向。

CAR T细胞疗法最初用于血液肿瘤的治疗，近年来被广泛应用于自身免疫疾病的治疗研究中。该疗法通过基因工程技术改造T细胞，使其能够特异性识别并攻击表达特定抗原的细胞。在自身免疫性疾病中，B细胞是产生致病性自身抗体的关键细胞，因此，针对B细胞表面抗原的CAR T细胞疗法被寄予厚望。然而，目前尚未有针对难治性重症肌无力的双靶点CAR T细胞疗法的临床试验。本研究首次尝试将针对BCMA和CD19的双靶点CAR T细胞用于该疾病的治疗，旨在评估其安全性和疗效。

研究采用的是单臂、第一阶段的剂量递增试验，共有18名患者参与。这些患者均被诊断为难治性全身性重症肌无力，且符合特定的评分标准（MG-ADL ≥6分，QMG ≥8分）。患者在试验前接受了淋巴细胞减少的化疗，随后接受了一次CAR T细胞输注。CAR T细胞的剂量分为三个等级：1.0 × 10^6、3.0 × 10^6和5.0 × 10^6每公斤体重。研究的主要终点包括安全性评估（如剂量限制性毒性、最大耐受剂量和不良事件），次要终点则包括疾病严重程度和相关指标的变化。

研究结果显示，所有18名患者在接受治疗后均未出现剂量限制性毒性，也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。然而，有39%的患者出现了I级细胞因子释放综合征（CRS），这表明该疗法在安全性方面具有一定的可控性。此外，28天内出现了三级或更严重的血液毒性，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，但这些不良反应均为暂时性，并可通过相应的医疗措施进行管理。所有患者在治疗后均显示出显著的临床改善，MG-ADL评分平均下降了8.6分（95% CI ?10.2至?7.0），QMG评分平均下降了15.4分（95% CI ?17.6至?13.2）。这些改善表明，该疗法在改善患者生活质量方面具有显著效果。

此外，有82%的患者达到了“最小表现”状态，即症状显著减轻或接近正常；88%的患者停用了糖皮质激素，所有患者停用了非甾体免疫抑制剂。还有47%的患者出现了抗乙酰胆碱受体抗体的阴转，这表明该疗法可能通过清除致病性B细胞来有效减少自身抗体的产生。这些结果为难治性重症肌无力的治疗提供了新的希望。

尽管该疗法显示出良好的安全性和疗效，但其长期效果和安全性仍需进一步研究。目前的试验设计为单臂、单中心试验，样本量较小，且随访时间较短，因此，难以全面评估该疗法的远期疗效和潜在副作用。此外，研究中未纳入抗肌肉特异性激酶抗体阳性患者，这可能影响研究结果的普遍适用性。未来的研究应包括更大规模的患者群体，并延长随访时间，以更好地评估该疗法的持久性和安全性。

研究团队在试验设计、数据收集和分析、CAR T细胞的制备与质量控制等方面发挥了重要作用。试验中使用了多种免疫抑制剂，包括糖皮质激素、非甾体免疫抑制剂和一些生物制剂，如利妥昔单抗、依库珠单抗和依伐珠单抗等。这些药物在试验前和试验期间均被严格监控，以确保治疗的安全性和有效性。

总体而言，这项研究为难治性全身性重症肌无力的治疗提供了重要的临床数据。双靶点CAR T细胞疗法在清除致病性B细胞和改善症状方面表现出良好的潜力，可能为患者提供一种有效的免疫重置手段。然而，该疗法的长期效果和安全性仍需进一步验证，特别是在更大规模和多中心试验中。未来的研究应关注如何优化剂量，提高疗效，同时降低可能的副作用，以期为更多重症肌无力患者带来福音。