口服缓释地诺孕素2mg/炔雌醇0.02mg（24/4天方案）治疗多囊卵巢综合征相关多毛症：一项双盲、随机、安慰剂对照试验

《eBioMedicine》：Oral prolonged-release dienogest 2 mg and ethinylestradiol 0.02 mg in a 24/4-day regimen for polycystic ovary syndrome-associated hirsutism: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial

本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）相关多毛症缺乏获批药物的临床需求，开展了一项多国、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究证实，口服缓释地诺孕素（DNG）2mg联合炔雌醇（EE）0.02mg（24/4天方案）治疗9个周期，可显著改善PCOS患者的多毛症状（适应mFG评分变化：-3.8 vs -1.5，p<0.0001），并显著改善血清雄激素水平及生活质量，且安全性良好，为PCOS多毛症的治疗提供了高级别循证依据。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，其临床表现多样，包括月经不调、不孕、代谢异常以及心理问题等。其中，多毛症作为临床高雄激素血症的主要表现，困扰着约65%-80%的PCOS患者，严重影响其生活质量。目前，国际指南推荐联合口服激素避孕药（COCs）作为治疗PCOS相关多毛症的一线药物，但这些药物均属于超说明书使用，且缺乏针对特定成分和剂型的高质量随机对照试验证据。特别是，肥胖常常加重高雄激素症状，但针对不同体重指数（BMI）人群的疗效评估数据有限。此外，临床上迫切需要一种能有效改善多毛症状、调节月经周期且安全性良好的治疗方案。

为了回答这些问题，研究人员在《eBioMedicine》上发表了一项大规模临床研究。他们旨在评估一种新型口服缓释制剂——地诺孕素（Dienogest, DNG）2 mg联合炔雌醇（Ethinylestradiol, EE）0.02 mg，采用24天活性药片/4天安慰剂的给药方案（24/4天方案），连续治疗9个周期（每个周期28天），对比安慰剂，在管理PCOS女性多毛症方面的有效性和安全性。

本研究是一项在多国（捷克、匈牙利、立陶宛、波兰、塞尔维亚、斯洛伐克、西班牙、乌克兰）46个中心开展的双盲、随机、安慰剂对照试验。研究招募了305名14-40岁、月经初潮后2年、BMI在18至<35 kg/m²之间，且被诊断为临床高雄激素血症（采用适应的改良Ferriman-Gallwey [mFG]评分≥7）并伴有寡月经（每年≤6次月经）和/或多囊卵巢形态学的女性参与者。参与者被以4:1的比例随机分配至DNG+EE组或安慰剂组。研究的主要终点包括：从基线到第9周期结束或提前退出访视时适应mFG评分的变化，以及应答者（定义为mFG评分较基线降低50%的参与者）的比例。安全性也被全程监测。

研究方法概要

研究采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计。关键方法包括：使用适应的mFG评分系统（评估胸部、上腹部、下腹部、大腿、背部、手臂和下背部/臀部七个部位，未评估面部毛发）量化多毛症；通过中心实验室（Laboratorium für Klinische Forschung GmbH）使用定量电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测血清激素水平（如睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮[DHEA-S]、性激素结合球蛋白[SHBG]）和代谢参数；使用多囊卵巢综合征问卷（PCOSQ）评估生活质量；采用混合模型重复测量（MMRM）进行主要疗效分析。

研究结果

疗效结果

研究结果显示，DNG+EE治疗显著改善了PCOS患者的多毛症状。在全分析集（FAS）中，从基线到第9周期结束/提前退出访视，DNG+EE组的适应mFG评分的最小二乘（LS）均值变化为-3.8，而安慰剂组为-1.5，组间差异具有高度统计学意义（差异-2.24 ± 0.49；98.75% CI: –∞, -1.14；p < 0.0001）。在按BMI分层的亚组分析中（≤30 kg/m² 和 >30 kg/m²），DNG+EE治疗均显示出显著优于安慰剂的疗效。此外，DNG+EE组有31.3%的参与者达到应答者标准（mFG评分降低≥50%），而安慰剂组为15.9%。在基线为中重度多毛症（mFG评分≥14）的参与者中，DNG+EE组有75.7%的人在治疗结束后达到轻度多毛症或更佳状态（mFG评分<14），显著高于安慰剂组（25.0%）。

激素与代谢参数

DNG+EE治疗显著改善了高雄激素状态。与安慰剂相比，DNG+EE组参与者的游离雄激素指数（FAI）、血清游离睾酮、雄烯二酮、17-羟孕酮（17-OHP）和DHEA-S水平均显著下降，而SHBG水平显著升高。到第9周期结束时，DNG+EE组中65.1%的参与者血清游离睾酮水平恢复正常（<15 pmol/L）。在代谢方面，两组参与者的胰岛素抵抗（通过HOMA2-IR评估）和血清脂质谱均未出现具有临床意义的恶化，各项指标大多保持在正常范围内。

生活质量与出血模式

DNG+EE治疗显著提升了患者的生命质量。PCOSQ评估显示，DNG+EE组在所有领域（情绪、体毛、体重、不孕问题和月经问题）的得分均有显著改善，且改善程度优于安慰剂组。相关性分析表明，在DNG+EE组中，mFG评分的改善与PCOSQ总分的提高呈负相关，提示多毛症状的减轻直接关联于生活质量的提升。在出血模式方面，DNG+EE组在各个参考周期（如周期2-4, 5-7, 8-9）内报告有规律计划性出血/点滴出血的参与者比例显著高于安慰剂组，表明该治疗方案能有效调节月经周期。

安全性结果

DNG+EE的安全性良好，与已知的COCs安全性特征一致。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率在两组间相似（DNG+EE组70.9% vs 安慰剂组73.7%）。最常见的不良事件是头痛（16.8%）、经间期出血（14.1%）和鼻咽炎（11.3%）。大多数不良事件为轻度或中度。严重不良事件发生率较低（DNG+EE组2.1%，安慰剂组1.8%）。DNG+EE组报告了一例被认为与治疗相关的肺栓塞事件，该参与者本身存在多种血栓栓塞风险因素（包括近期COVID-19感染、BMI 30.5 kg/m²以及在住院期间确诊但未治疗的2型糖尿病）。

研究结论与意义

本研究首次通过大规模、随机、双盲、安慰剂对照试验证实，口服缓释DNG 2 mg联合EE 0.02 mg（24/4天方案）连续治疗9个周期，能有效减轻PCOS女性的多毛症状，改善高雄激素血症和月经不规律，提升生活质量，且具有可接受的安全性 profile。该研究为DNG+EE这一特定组合用于治疗PCOS相关多毛症提供了强有力的高级别循证医学证据。研究结果支持将低剂量EE（0.02 mg）与具有抗雄激素活性的孕激素DNG结合的缓释制剂，作为管理PCOS患者多毛症和月经紊乱的一种有效治疗选择。尤其值得注意的是，该疗效在不同BMI亚组中均得到体现。未来研究可进一步评估该方案在不同文化和种族人群中的效果，及其对PCOS患者情绪障碍（如抑郁和焦虑）的影响。总之，这项研究为填补PCOS多毛症治疗领域缺乏获批药物的空白迈出了重要一步，对临床实践具有重要的指导意义。