产前热暴露与儿童心血管发育：上海出生队列揭示妊娠9-16周为左心室肥厚风险关键窗口期

《Environment International》：Prenatal heat exposure and childhood cardiovascular development: evidence from a prospective birth cohort in Shanghai

本研究针对气候变化下生命早期热暴露增加与儿童心血管发育受损关联不清的问题，基于上海出生队列1100名4岁儿童数据，创新性发现妊娠9-16周是胎儿心脏发育易感关键期，该时期极端热暴露（>P95）使左心室肥厚（LVH）风险显著增加37%，并首次揭示热浪频率较累积天数对LVH风险影响更大，为制定生命早期热适应策略提供了重要循证依据。

　　

全球变暖正以前所未有的速度改变着我们的生存环境，极端高温事件日益频繁。当成年人都在为酷暑难耐而烦恼时，一个更脆弱的群体——胎儿和婴幼儿，正默默承受着热浪带来的潜在健康威胁。心血管疾病是热相关死亡的主要原因，而越来越多的证据表明，生命早期（特别是胎儿期）的环境暴露，可能为成年后的心血管健康埋下“伏笔”。这就是“健康与疾病发育起源”（DOHaD）假说的核心观点。尽管已有研究将产前热暴露与先天性心脏病（CHD）联系起来，但热暴露对儿童期亚临床心脏结构改变（如左心室肥厚）的长期影响，特别是其关键易感窗口和具体机制，仍是一个未被充分探索的科学盲区。

为了回答这些问题，由上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科团队领衔的研究，利用上海出生队列（SBC）这一高质量资源，对1100名4岁儿童展开了深入调查。研究成果发表在环境健康领域权威期刊《Environment International》上，首次系统揭示了产前热暴露与儿童心血管发育之间的时空关联。

研究团队运用了多项关键技术方法：基于全国2461个气象站数据、采用四维时空深度森林（4D-STDF）模型生成1公里高分辨率温度数据集，精确评估个体热暴露；应用分布式滞后非线性模型（DLNM）分析从受孕到4岁长期热暴露与心血管参数的关联；通过超声心动图严格测量左心室质量指数（LVMI）和相对室壁厚度（RWT）等心脏结构和功能指标；并采用多变量逻辑回归和限制性立方样条模型评估热暴露与左心室肥厚（LVH）风险的非线性关系，所有分析均控制了母体、儿童及环境混杂因素。

3.1. 基线特征

研究纳入的1100对母子中，母亲平均年龄30.9岁，5.1%的4岁儿童被发现存在左心室肥厚（LVH）。上海地区2013-2020年平均温度为17.1°C，第95百分位温度（P₉₅）为29.8°C，为后续分析提供了背景。

3.2. 生命早期热暴露的易感期

分析发现，与中位温度（18.2°C）相比，生命早期极端热暴露（> P₉₅: 29.6°C）与4岁时的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）未见显著关联。然而，从受孕到生活10个月的热暴露与左心室质量指数（LVMI）增加显著相关。其中最强烈的关联发生在妊娠第4个月，LVMI增加了5.18 g/m^2.7。相对室壁厚度（RWT）在妊娠前六个月因热暴露而升高，但在生活6-20个月呈下降趋势。这表明妊娠前六个月是产前热暴露共同的易感窗口。

3.3. 热暴露与左心室肥厚及几何形态改变的关联

月度暴露分析显示，在妊娠第9-12周和第13-16周暴露于极端高温（> 95^th），与左心室肥厚（LVH）风险增加显著相关，调整后的优势比（OR）分别为1.44和1.33。这确定了妊娠9-16周是产前热暴露的关键易感窗口。在此窗口期内，存在清晰的暴露-反应关系。该时期的热暴露也与所有类型的左心室几何模式风险增加相关，其中对向心性肥厚（同心性肥厚）的影响最强（OR = 1.84）。按社会经济地位（SES）分层分析后，关键易感窗口的结论保持稳健。

3.4. 妊娠9-16周热暴露与血压、左心室结构和功能的关联

妊娠9-16周的平均温度与LVMI和RWT均呈显著正相关，但与SBP和DBP无关。进一步分析揭示了平均温度与心血管参数之间的显著非线性关系：热暴露对血压影响甚微，但LVMI和RWT与平均温度呈J型关联。当按确定的拐点（LVMI为18.7°C，RWT为17.4°C）分层后，暴露于更高温度分别与LVMI增加0.70 g/m^2.7和RWT增加0.47%显著相关。在左心室功能方面，易感期热暴露与左心室射血分数（LVEF）无关，但与整体纵向应变（GLS）降低相关，这种效应在节段性左心室功能中更为明显。

3.5. 妊娠9-16周热浪事件持续时间和频率与子代LVH的关联

在确定的9-16孕周内，热浪事件的频率和累积天数均与LVH风险增加显著相关。在所有热浪定义下均观察到一致的剂量-反应关系。值得注意的是，热浪频率显示出比累积热浪天数与LVH更强的关联。例如，在HW5定义（90^th百分位阈值且≥3天）下，每增加一次热浪事件，LVH的OR为2.96，而每增加一个热浪天的OR为1.20。频繁的短时热浪对生命早期心血管发育的威胁大于较长的累积暴露。

3.6. 敏感性分析

通过排除肥胖儿童、家庭收入数据不明或在研究期间搬迁的参与者，以及将分析限制在春季和夏季受孕的个体中进行敏感性分析，结果均证实了热暴露与心脏参数关联的稳健性。

研究的讨论部分深刻阐释了其发现的意义。妊娠9-16周是胎儿心脏发育的关键期，以心肌细胞快速增殖、分化和心室壁增厚为特征。热暴露可能通过直接（如诱导蛋白质变性和细胞应激）和间接（如引发母体血管舒张，减少子宫胎盘灌注，导致胎儿缺氧和营养供应受损）机制干扰此过程。胎盘功能不全和宫内缺氧共同激活胎儿补偿机制，增加心肌负荷，最终驱动胎儿心脏的重塑。

本研究首次发现热浪频率比累积天数对LVH风险的影响更大，这支持了“多次打击”或累积应激效应假说，即连续热暴露间恢复不足会导致进行性心血管损伤。此外，研究观察到热暴露与心脏参数（LVMI, RWT）之间存在J型非线性关系，而产前寒冷暴露则与后代血压升高相关，强调了维持孕期母亲最佳热环境的重要性。

发现的亚临床心脏功能损害（GLS降低而LVEF保留）具有重要临床意义。GLS是比LVEF更敏感的心肌功能障碍指标，尤其在向心性肥厚中受损更明显，这提示热暴露可能早在出现明显结构异常前就已影响心肌功能。

从公共卫生视角，研究强调需要对孕期热暴露进行针对性干预。建议将热相关风险教育整合到首次产前检查中，在热浪期间提供个体化咨询（减少户外活动、保持降温和补水）。在社区和政策层面，需建立热应急响应系统，开展针对孕妇的教育，并通过增加城市绿化改善局部热环境；热预警系统应考虑孕妇脆弱性，降低启动阈值，并将连续热浪天数纳入风险评估。

该研究的优势在于基于上海这座快速城市化特大城市的出生队列，样本量大，随访时间长，采用了高精度的时空暴露评估和先进的统计模型（DLNM），为西太平洋地区提供了区域特异的证据。局限性包括参与者社会经济地位相对较高可能限制结果外推性，LVH采用内部定义的截断值，以及未充分考虑室内温度和空调使用等混杂因素。

综上所述，这项开创性研究确证了妊娠9-16周是胎儿心脏对热暴露的关键易感窗口，该时期的热暴露，特别是频繁的热浪事件，显著增加儿童期左心室肥厚（LVH）的风险。这些发现不仅深化了对心血管健康发育起源的理解，也为在气候变化背景下制定保护脆弱人群、尤其是孕妇和儿童的精准公共卫生策略提供了至关重要的科学依据。