产前及产后汞暴露与儿童心血管代谢风险的关联：端粒长度与TERT基因多态性的作用

《Environment International》：Association of pre-and postnatal mercury exposure with cardiometabolic risk factors in children: the role of the telomere length and telomerase reverse transcriptase polymorphisms

本研究针对汞暴露对儿童心血管代谢健康的影响机制尚不明确的问题，探讨了产前及产后血汞暴露与儿童心血管代谢指标的关系，并首次引入端粒长度(TL)作为潜在中介变量及端粒酶逆转录酶(TERT)基因多态性作为效应修饰因子。通过对欧洲六大队列1301对母子数据分析，发现产前汞暴露显著升高儿童胰岛素水平、腰围及代谢综合征风险，而产后暴露与较低血压相关；端粒长度未显示显著中介效应，但TERT基因多态性（如rs33954691）可显著改变汞暴露与代谢指标的关联强度。该研究为环境毒理学与生命早期健康领域提供了新的基因-环境交互证据，发表于《Environment International》。

　　

汞（Hg）作为一种广泛存在的环境毒物，其神经毒性已广为人知，但近年来研究发现，汞暴露可能与心血管代谢风险因素密切相关。甲基汞（MeHg）是汞毒性最强的有机形态，主要通过食用受污染的鱼类和海鲜进入人体。鱼类富含具有心血管保护作用的Omega-3脂肪酸，这使得膳食建议变得复杂，尤其是在鱼类消费量较高的人群中。生命早期，特别是产前和儿童期，是发育的关键窗口期，此时暴露于甲基汞可能对心血管代谢健康产生深远影响。代谢综合征（MetS）是一组包括中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂异常在内的危险因素的集合，显著增加成年后心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）的风险。值得注意的是，儿童期的代谢综合征是成年期代谢综合征和2型糖尿病的强预测因子。然而，汞暴露如何影响儿童的心血管代谢健康，其背后的生物学机制，特别是端粒长度（TL）是否在其中扮演中介角色，以及个体遗传背景（如端粒酶相关基因的多态性）如何影响这种关联，尚不清楚。为了深入探究这些问题，由Manuel Lozano和Sabrina Llop等人领导的研究团队开展了一项多中心研究，成果发表在《Environment International》上。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：研究数据来源于欧洲人类早期生命暴露组（HELIX）项目，包含来自英国、法国、西班牙、立陶宛、挪威和希腊六个出生队列的1301对母子数据。通过采集母亲孕期和儿童期（6-12岁）血液样本，利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等标准化方法测量总汞（THg）浓度以评估产前和产后暴露水平。采用定量PCR（qPCR）技术测定儿童外周血白细胞端粒相对长度。通过Illumina Infinium Global Screening Array进行全基因组基因分型，筛选TERT和CLPTM1L基因区域的12个单核苷酸多态性（SNP）。儿童的心血管代谢指标，如体重指数（BMI）、腰围、血压、血脂谱、胰岛素水平等，均采用标准化仪器和流程进行测量，并计算了连续的代谢综合征（MetS）风险评分。统计分析采用多变量线性回归模型、因果中介分析以及基因-环境交互作用分析等方法。

3. 结果

3.1. 研究人群的心血管代谢风险因素

对1301名儿童的分析显示，不同队列和种族背景的儿童其心血管代谢指标存在差异。总体而言，体重指数（BMI）、腰围、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、胰岛素水平及血压等指标基本在正常参考范围内，但部分队列（如INMA和EDEN）的儿童BMI较高。有7.6%的儿童被归类为高血压（血压≥95th百分位数）。代谢综合征风险评分在巴基斯坦/亚洲裔儿童以及特定队列（如BIB和INMA）中较高。

3.2. 因果中介分析

因果中介分析旨在厘清端粒长度在汞暴露与心血管代谢结局关系中的潜在中介作用。结果显示，较高的产前血汞暴露与儿童较高的胰岛素水平、腰围、收缩压以及代谢综合征风险评分呈正相关。相反，较高的产后血汞暴露与较低的舒张压、高血压患病率以及腰围呈负相关。较长的端粒长度本身与较低的肥胖指标（腰围、BMI）和血压相关，显示出保护作用。然而，中介分析表明，端粒长度并未显著介导汞暴露对大多数心血管代谢结局的影响。唯一的例外是产前汞暴露对BMI的影响，其中端粒长度起到了微弱的（8.17%）中介作用，但这一效应也处于边际显著水平。敏感性分析排除了其他环境污染物（如多氯联苯、砷、镉等）的干扰，结果保持稳健。

3.3. 线性关系评估

对显著关联的进一步分析表明，汞暴露与胰岛素、舒张压和高血压分类之间的关联基本呈线性关系。而端粒长度与收缩压之间的关联则显示出非线性特征，存在两个潜在的转折点。

3.4. 遗传效应修饰

研究的一个关键发现是，TERT和CLPTM1L基因的特定多态性显著修饰了汞暴露与心血管代谢结局的关联。例如，TERT基因的rs33954691多态性显著修饰了产后汞暴露与腰围、BMI、代谢综合征评分和胰岛素水平的关联。携带常见等位基因纯合子（GG）的儿童，其产后汞暴露与这些代谢指标呈更强的负相关；而携带次要等位基因的个体则呈现不同的关联模式，甚至出现正相关。其他SNP，如rs2853669、rs2736100等，也显示出显著的效应修饰作用。经过多重检验校正后，这些基因-环境交互作用仍然显著，表明遗传背景是影响个体对汞暴露心血管代谢易感性的重要因素。

4. 讨论

本研究结果表明，产前和产后汞暴露对儿童心血管代谢健康的影响存在差异，且端粒长度在其中并未发挥主要的中介作用。然而，端粒酶相关基因（如TERT）的多态性可以显著改变个体对汞暴露的敏感性。这提示我们，汞可能通过端粒长度以外的其他机制（如直接诱导氧化应激、炎症反应、干扰胰岛素信号通路等）影响心血管代谢健康，而个体的遗传背景则决定了其易感性的高低。

这项研究的重要意义在于，它首次在欧洲多中心儿童队列中系统评估了端粒长度和TERT/CLPTM1L基因多态性在汞暴露与心血管代谢风险关联中的作用。研究结果强调了产前期是汞暴露心血管代谢毒性的关键窗口期。尽管端粒长度不是主要的中介因子，但TERT基因多态性的识别为理解个体差异提供了新的视角。未来的研究应致力于揭示汞毒性作用的其他生物学通路，并探索在精准公共卫生背景下，结合遗传信息进行风险分层和针对性预防的可能性。总之，这项研究为环境重金属暴露的生命早期健康效应机制提供了新的见解，对制定保护儿童心血管健康的策略具有重要参考价值。