空气污染暴露的代谢组学特征与肺癌发病预测：揭示关联机制与代谢中介作用

《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Metabolomic signature and prediction of incident lung cancer from air pollution exposure in a national cohort: Unraveling the link and underlying role

本研究针对空气污染致肺癌的代谢机制尚不明确的问题，通过分析英国生物样本库205,974名参与者的数据，发现66种代谢特征在PM2.5、NO2/NOx暴露与肺癌发病间起中介作用。构建包含15种关键代谢特征的预测模型显著提升肺癌风险识别能力(C统计量0.851)，为肺癌早期防控提供新策略。

　　

在全球范围内，肺癌依然是癌症相关死亡的主要原因，2020年成为全球第二大确诊癌症。尽管吸烟被认为是肺癌的主要风险因素，但越来越多的证据表明，空气污染暴露同样是一个不可忽视的致病因素。国际癌症研究机构已将室外空气污染，特别是颗粒物(PM)，列为1类致癌物。大量流行病学研究 consistently 显示环境空气污染暴露与肺癌风险之间存在显著正相关关系。

然而，空气污染导致肺癌的具体生物学机制尚未完全阐明。虽然已有研究提示空气污染暴露可能导致炎症增加、氧化应激和DNA甲基化等表观遗传变化，但代谢机制在这一过程中的作用尚未得到系统研究。代谢组学作为一种能够直接反映表型变化和细胞对外界刺激反应的工具，为揭示空气污染与肺癌之间的关联提供了新的视角。

在这项发表于《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》的研究中，研究人员基于英国生物样本库的大规模人群数据，开展了一项前瞻性队列研究，旨在探索代谢特征在长期空气污染暴露与肺癌发病之间的作用，并评估关键代谢特征在肺癌预测中的价值。

研究团队主要采用了以下几种关键技术方法：基于土地利用回归模型评估个体水平的PM_2.5、PM₁₀、NO₂等污染物暴露；利用核磁共振技术对血浆样本进行高通量代谢组学分析；应用中介分析探究代谢特征在空气污染与肺癌关联中的中介作用；采用LASSO回归和多元Cox回归进行特征筛选；通过C统计量、净重分类改进指数等指标评估预测模型性能。

3.1. 基线特征

研究共纳入205,974名参与者，中位随访13.1年期间记录了1536例肺癌发病病例。与未患肺癌者相比，肺癌患者年龄更大、吸烟者比例更高、家庭收入较低，且PM_2.5、NO₂、NO_x暴露水平显著更高。

3.2. 空气污染与肺癌发病的关联

多因素调整后，PM_2.5、NO₂、NO_x每增加1个标准差，肺癌发病风险分别增加8.1%、7.5%和5.1%。PM_2.5-10和PM₁₀与肺癌发病无显著关联。

3.3. 空气污染相关的代谢特征

研究发现131、132、103、126和128种代谢特征分别与PM₁₀、PM_2.5、PM_2.5-10、NO₂和NO_x暴露相关。大多数脂质亚类与空气污染呈负相关，而脂肪酸、酮体和糖酵解相关代谢物主要呈正相关。

3.4. 肺癌发病相关的代谢特征

76种代谢特征与肺癌发病显著相关，其中71种呈负相关。白蛋白(Albumin)的效应最强，每增加1个标准差，肺癌风险降低13.0%。而GlycA、MUFA/FA、乳酸、丙酮酸和SFA/FA的增加则与肺癌风险升高相关。

3.5. 代谢特征在空气污染与肺癌关联中的中介作用

66种代谢特征在PM_2.5、NO₂、NO_x暴露与肺癌发病中重叠。其中48种同时中介了这三种污染物与肺癌的关联。白蛋白、中密度极低密度脂蛋白中的磷脂和M-VLDL在PM_2.5、NO₂和NO_x相关的肺癌发病中中介比例最高。

3.6. 代谢特征在肺癌预测中的性能

通过LASSO和多元Cox回归筛选出15种关键代谢特征，包括4种脂肪酸、2种氨基酸、2种酮体、2种糖酵解相关代谢物和5种其他代谢特征。将这些特征纳入预测模型显著改善了肺癌风险识别能力。

本研究首次系统揭示了循环代谢特征在长期空气污染暴露与肺癌发病之间的中介作用，证实了代谢谱扰动在空气污染致肺癌机制中的重要性。研究发现不仅为理解空气污染健康效应的生物学机制提供了新视角，而且为肺癌的早期预测和预防提供了潜在的生物标志物。

特别值得关注的是，研究识别出的关键代谢特征显著改善了肺癌风险预测模型的性能，这为在高危人群中进行早期筛查和干预提供了实用工具。虽然代谢特征仅中介了空气污染与肺癌关联的一部分，表明还存在其他重要的生物学途径，但这一发现无疑推动了我们对环境因素与癌症关联机制的理解。

该研究的优势在于其前瞻性设计、大样本量、标准化的个体暴露评估和全面的代谢组学分析。然而，研究也存在一些局限性，如缺乏重复测量的空气污染和代谢生物标志物数据、研究人群主要为白人群体等。未来的研究需要在不同人群中验证这些发现，并进一步探索特定组织学亚型肺癌的代谢机制。

总之，这项研究强调了代谢特征监测在肺癌早期预测和预防中的重要意义，为制定针对空气污染相关肺癌的预防策略提供了科学依据。随着代谢组学技术的不断发展和应用，我们有理由相信，基于代谢特征的早期预警系统将在未来癌症防控中发挥越来越重要的作用。