综述：选择性NaV1.8抑制剂在疼痛管理中的研究进展

这篇综述系统梳理了靶向电压门控钠通道NaV1.8（SCN10A）的非阿片类镇痛药物的研发历程与最新突破。文章重点介绍了Vertex公司的VX-548（suzetrigine）作为首个获批（2025年1月FDA）的NaV1.8抑制剂，其在急性疼痛治疗中的临床成功，并详细比较了包括Abbott、Pfizer、Latigo、GSK、MSD等多家公司开发的候选化合物的结构-活性关系（SAR）、体外（IC50）和体内药效数据。综述指出，选择性抑制外周神经系统高表达的NaV1.8是开发高效、低中枢及心血管副作用镇痛药的关键策略，未来挑战在于提升对慢性疼痛的疗效和优化药代动力学（PK）特性。

　　

引言

疼痛是一个普遍存在的健康挑战，当前的一线治疗方法，如阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs），往往因安全性问题无法满足许多患者的需求。电压门控钠通道（NaVs）在疼痛信号的启动和传递中起着关键作用。在9个NaV亚型中，NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9因其主要在外周感觉神经元（如背根神经节，DRG）中表达而成为极具吸引力的镇痛靶点。其中，NaV1.8因其在伤害性信号传导中的核心作用而受到特别关注。遗传学证据表明，NaV1.8功能获得性突变会导致疼痛性周围神经病变，而其基因敲除则能产生炎症后镇痛效应。因此，选择性NaV1.8抑制剂有望治疗多种疼痛状态，且不具成瘾潜力。

NaV1.8抑制剂

Abbott laboratories和Icagen Inc

Abbott和Icagen是NaV1.8抑制剂领域的先驱。他们通过筛选发现了5-芳基-2-糠酰胺先导化合物，并经过结构优化得到了A-803467。该化合物能有效抑制大鼠DRG神经元中的TTX-R电流（IC₅₀ = 140 nM）和重组人NaV1.8通道（IC₅₀ = 8 nM），并显示出超过300倍的选择性。在多种大鼠疼痛模型中，A-803467能剂量依赖性地减轻机械性异常性疼痛，但其口服生物利用度较低（F = 13%），限制了其临床转化。冷冻电镜（Cryo-EM）结构显示，A-803467结合在NaV1.8孔结构域的中央空腔。后续开发的A-887826（5-芳基烟酰胺）也表现出强效的NaV1.8抑制活性（IC₅₀ = 11 nM）和良好的口服镇痛效果。

Pfizer Inc

Pfizer开发了多个系列的NaV1.8抑制剂。PF-01247324是一个有效的（hNaV1.8 IC₅₀ = 0.19 μM）、选择性（≥50倍）且能透过血脑屏障的抑制剂，在大鼠炎症性和神经病理性疼痛模型中显示出镇痛活性。为了改善代谢稳定性，Pfizer开发了PF-04531083，该化合物具有出色的药代动力学（PK）特性（大鼠口服生物利用度F = 59%）和体内功效，但其针对术后牙痛的II期临床试验因无效而终止。另一个候选药物PF-06305591（苯并咪唑类）对hNaV1.8的IC₅₀为15 nM，并进入了I期临床试验，但后续开发也被终止。

Vertex Pharmaceuticals Inc

Vertex在该领域取得了最显著的成功。其第一代候选药物VX-150是VX-150活性分子的磷酸酯前药，旨在改善水溶性。VX-150在II期临床试验中对小纤维神经病显示出疗效，但后续开发被终止。突破性进展来自第二代抑制剂VX-548（suzetrigine）。VX-548对hNaV1.8具有皮摩尔级别的抑制能力（IC₅₀ = 0.7 nM）和超过31,000倍的选择性。它通过结合通道的第二电压传感域（VSD_II）发挥作用。VX-548在两项III期临床试验中显著改善了急性疼痛（腹壁整形术和拇囊炎切除术术后疼痛）的镇痛效果，并于2025年1月获得FDA批准，成为二十多年来首个获批的非阿片类镇痛药。Vertex还围绕VX-548的核心结构进行了大量SAR研究，开发了包括VX-993在内的多个后续化合物，但VX-993在II期急性疼痛试验中未达到主要终点。

Latigo Biotherapeutics和Lieber Institute

Latigo开发了LTGO-33，这是一个强效（hNaV1.8 IC₅₀ = 44 nM）、选择性高（>600倍）且状态非依赖性的NaV1.8抑制剂。其独特之处在于结合在VSD_II的细胞外裂隙，这是一种新的作用机制。LTGO-33能有效抑制人DRG神经元的动作电位发放，并对多种与疼痛相关的NaV1.8基因突变体有效。该公司还有另一个临床候选化合物LTG-001，结构未公开。

GlaxoSmithKline (GSK)

GSK开发了一系列基于2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其并环类似物（如二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮）支架的NaV1.8抑制剂。代表化合物如57（pIC₅₀ = 8.0）和67（pIC₅₀ = 8.9）显示出强效的抑制活性。为了解决溶解性问题，GSK广泛采用了前药策略，将母体化合物转化为磷酸酯前药（如58, 60, 62），显著提高了水溶性。此外，GSK还探索了大环化合物（如67, 68, 69），这些化合物表现出极高的效力。

Merck Sharp & Dohme (MSD)

MSD的研究集中于结构新颖的抑制剂。其早期化合物如70（IC₅₀ = 0.7 nM）和73（IC₅₀ = 1.3 nM）效力极强。后续工作重点开发了包含2-噁唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-咪唑烷酮和2-哌嗪酮等杂环、并通过亚甲基链与二芳基骨架连接的系列化合物（如77, 78, 79, 80）。这些化合物通常具有较高的sp³碳原子比例（Fsp³），其双立体异构体中的一种（异构体A）往往比另一种（异构体B）效力高7-11倍。

其他公司与机构

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  SiteOne Therapeutics：开发了候选药物STC-004（结构未公开），已处于II期临床准备阶段，后被Eli Lilly收购。其专利中披露的化合物如82（喹啉类）具有纳摩尔级效力（IC₅₀ = 8.5 nM）和良好的大鼠口服生物利用度（F = 65.8%）。
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  Grünenthal GmbH：通过支架跃迁策略，用1-环烷基-1H-吡唑等核心替代VX-150的二芳基醚，开发了多个系列的抑制剂（如89, 90, 91, 92），效力均在100 nM以下。
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  上海药物研究所（SIMM）及中国制药公司：主要采用“me-too”策略，对VX-548和VX-150的支架进行生物电子等排体替换和结构优化，报道了大量具有亚纳摩尔到纳摩尔级效力的化合物（如97-122），旨在改善药代性质和生物利用度。

总结与展望

选择性NaV1.8抑制剂的研发历程体现了从早期探索到最终临床成功的药物发现轨迹。Vertex的VX-548（suzetrigine）的成功获批是该领域的里程碑事件，验证了NaV1.8作为镇痛靶点的可行性。然而，挑战依然存在，包括VX-548在慢性疼痛中的疗效有待进一步证实、其经由CYP3A代谢带来的药物-药物相互作用风险、以及长期安全性数据尚不完善。未来研究方向包括开发具有更优效力、选择性和药代动力学特性的新一代抑制剂，拓展其在慢性疼痛适应症中的应用，以及探索与其他镇痛机制的联合疗法。尽管面临挑战，NaV1.8抑制剂无疑为实现非阿片类、非成瘾性疼痛管理带来了革命性的希望。