通过吡啶酰胺构象限制策略增强截短侧耳素类抗生素对多重耐药菌的广谱效力

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Conformationally Restricted Pleuromutilins via A Pyridinyl-Amide Tether Bias Peptidyl Transferase Center Engagement Enabling Broad-Spectrum Potency Against Multidrug-Resistant Bacteria

本研究采用构象限制策略，将伐奈莫林（valnemulin）C14柔性硫醚酰胺链环化为刚性吡啶酰胺桥，预组织其与核糖体肽基转移酶中心（PTC）结合的生物活性构象。优选化合物14c展现出广谱抗菌、强效抗支原体活性，并能抑制生物膜形成，在MRSA系统性感染小鼠模型中疗效显著，为应对多重耐药（MDR）细菌感染提供了有前景的候选药物。

　　

Highlight

基于构象限制的设计理念，将伐奈莫林C14侧链中的柔性硫醚酰胺连接环环化形成一个吡啶环刚性桥，从而限制构象自由度，预组织配体至其优先结合构象。此修饰驱使侧链更深地进入疏水口袋，维持并可能增强其与细菌50S核糖体亚基PTC的亲和力。

Conclusion

总之，基于构象限制策略，我们设计并合成了一系列新型氨基酸取代的吡啶酰胺截短侧耳素衍生物。分子对接研究表明，吡啶酰胺链有效约束了伐奈莫林的柔性侧链，导致构象限制类似物具有更高的结合能和改善的相互作用。构效关系分析表明，带有末端氨基酸取代基（尤其是亮氨酸）的衍生物表现出最强的抗菌活性。其中，化合物14c对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和临床分离的MDR菌株均显示出优异的广谱抗菌活性，以及显著的抗支原体活性和剂量依赖性快速杀菌作用。机制研究证实，14c通过结合PTC抑制蛋白合成，同时抑制生物膜形成、破坏已形成的生物膜并损伤细菌膜。在MRSA系统性感染小鼠模型中，14c表现出卓越的体内疗效和良好的药代动力学特性。综上所述，具有分子内吡啶酰胺链的构象限制截短侧耳素偏向PTC结合，使14c成为对抗MDR细菌感染的一个有前景的治疗候选药物。