采用混合匹配策略开发新型强效选择性不可逆共价FGFR4抑制剂

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Development of a series of novel potent and selective irreversible covalent FGFR4 inhibitors with a mix-and-match strategy

本文报道了一种基于7-氮杂吲哚骨架的新型II型共价FGFR4抑制剂。代表性化合物10v展现出卓越的FGFR4抑制活性（IC50 = 1.2 nM）和高选择性，能有效抑制FGF19/FGFR4信号通路及HuH-7肝癌细胞增殖（GI50 = 17 nM），并在小鼠异种移植模型中表现出显著抗肿瘤活性，为靶向FGFR4的肝癌治疗提供了前景广阔的先导化合物。

　　

亮点

尽管已有多种选择性FGFR4抑制剂问世，但目前尚无II型选择性FGFR4抑制剂与FGFR4的共晶结构报道。普纳替尼（ponatinib）作为一种已获批用于慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病治疗的Abl抑制剂，在多种FGFR相关癌症模型中被证实是一种泛FGFR抑制剂。普纳替尼与FGFR4的共晶结构（PDB ID: 4UXQ）呈现DFG-out构象，其咪唑并哒嗪核心与FGFR4铰链区形成关键氢键相互作用。

结论

本研究设计并合成了一系列7-氮杂吲哚衍生物作为新型FGFR4共价抑制剂。通过混合匹配策略，将结合铰链区的7-氮杂吲哚骨架与II型激酶抑制剂中典型的DFG-out口袋结合基团相融合。通过对连接区、门控区域及后裂结合基团的探索，获得了多个强效FGFR4抑制剂。时间依赖性抑制实验和LC–MS/MS分析表明，该系列化合物能够通过丙烯酰胺基团与FGFR4的Cys552发生不可逆共价结合。其中，代表性化合物10v对FGFR4激酶表现出纳摩尔级别的抑制活性（IC₅₀ = 1.2 nM）和高选择性。在细胞水平，化合物10v能显著抑制FGF19/FGFR4信号通路，并有效抑制HuH-7肝癌细胞系的增殖（GI₅₀ = 17 nM）。此外，在HuH-7小鼠异种移植模型中，化合物10v展现出显著的体内抗肿瘤活性。因此，化合物10v是一个极具开发前景的靶向FGFR4的先导化合物。