选择性PARP1/EZH2双靶点抑制剂PE32通过诱导PANoptosis对抗三阴性乳腺癌的发现与研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of selective PARP1/EZH2 inhibitor inducing PANoptosis in triple-negative breast cancer

本研究设计并合成了一系列新型选择性PARP1/EZH2双靶点抑制剂（以PE31/PE32为代表），其在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中展现出优异抗肿瘤活性。化合物对PARP1（IC50 = 0.028 μM）和EZH2（IC50 = 0.074 μM）具有高选择性抑制能力，可诱导PANoptosis（程序性细胞死亡）、升高活性氧（ROS）水平并激活相关炎症通路。该研究为克服第一代PARP抑制剂血液毒性问题提供了新策略。

　　

Highlight

新型PARP1/EZH2双重抑制剂的设计

在先前的一些研究中，已经证实PARP抑制剂（PARPi）和EZH2抑制剂（EZH2i）的组合具有良好的协同效应，即使在BRCA野生型细胞中也是如此[29]。为了进一步验证第二代PARPi AZD5305与EZH2i Tazemetostat在BRCA野生型三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的协同作用，我们采用了细胞克隆形成实验进行验证。结果（图2A）表明，在MDA-MB-231和BT-549细胞中，与单药治疗相比，两种抑制剂的组合对细胞生长的抑制效果更佳。

结论

在这篇手稿中，我们设计并合成了一系列选择性PARP1/EZH2抑制剂，并评估了它们的生物活性和药代动力学性质。其中，化合物PE31和PE32对所有三种类型的三阴性乳腺癌细胞均具有良好的抑制作用。此外，它们对PARP1和PARP2具有一定的选择性抑制效果。化合物PE32能够有效抑制BT-549细胞的增殖和迁移。同时，它还能诱导一种新型的程序性细胞死亡——PANoptosis。