吡咯并嘧啶类化合物：开发新型组织蛋白酶K抑制剂的潜力骨架

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Pyrrolopyrimidines: A Promising Scaffold for the Development of Novel Cathepsin K Inhibitors

本综述聚焦骨质疏松治疗新靶点组织蛋白酶K(Cathepsin K)，系统阐述吡咯并嘧啶类化合物作为高选择性抑制剂的研究进展。通过结构活性关系(SAR)研究和X射线晶体结构解析，化合物9d展现出优于奥达卡替(odanacatib)的选择性（28.3%口服生物利用度）和低毒性，为开发安全有效的口服抗骨质疏松药物提供新策略。

　　

Highlight

设计组织蛋白酶K选择性抑制剂

为开发组织蛋白酶K抑制剂，我们分析了组织蛋白酶K及其相关异构体的氨基酸序列（图2A）。分析显示在P1、P2和P4等关键结合位点存在氨基酸序列差异。特别值得注意的是，组织蛋白酶K在P1口袋的64位点拥有甘氨酸残基(Gly64)，而其他异构体在该位点则为天冬酰胺残基(Asn64)。这表明引入能够与Gly64产生有利相互作用的疏水基团...

Conclusions

结论

随着骨质疏松风险的增加，针对组织蛋白酶K的治疗方案开发日益受到关注，但毒性问题始终阻碍其发展。奥达卡替(odanacatib)因显著增加脑血管意外风险而被撤市。本研究团队发现的吡咯并嘧啶衍生物对组织蛋白酶K具有强效抑制活性。通过X射线...