新型硫代氨基脲二聚体作为高效PARP-1抑制剂的发现及其在癌症治疗中的应用研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of novel thiosemicarbazone dimers as effective inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) for use in cancer therapy

本文报道了基于活性分子骨架设计合成的新型硫代氨基脲二聚体，其中化合物13对PARP-1具有纳摩尔级抑制活性（IC50 = 64.98 ± 2.46 nM），能通过诱导G2/M期阻滞和线粒体凋亡通路显著抑制BRCA突变癌细胞增殖，体内实验证实其可有效抑制异种移植瘤生长且安全性良好，为开发新一代PARP抑制剂提供了候选分子。

　　

章节亮点

化学合成

方案1展示了化合物5–20的通用合成路线。首先，以化合物1（香草醛）为原料，在0°C的甲醇中与Br₂反应生成化合物2（5-溴香草醛）。随后，5-溴香草醛在DMF中以K₂CO₃为催化剂，于60–80°C下分别与1,3-二溴丙烷和1,4-二溴丁烷反应，得到化合物3和4。最后，根据我们先前的研究方法，选取八种含活性官能团的氨基脲衍生物与化合物3和4进行反应。

结论

综上所述，本研究基于PARP-1抑制剂的活性分子骨架，设计合成了一系列硫代氨基脲二聚体，并评估了其抗癌性能。如设计策略所预期，多数化合物展现出优异的抗癌特性。构效关系分析表明，最优连接链长度为3或4个碳原子，且具有给电子特性的R₂取代基能赋予更优的PARP-1抑制活性。化合物13作为代表性分子，在体外和体内实验中均表现出显著抑制PARP-1功能、诱导DNA双链断裂及触发线粒体凋亡通路的多重作用机制，为开发靶向DNA损伤修复的新型抗癌药物提供了有力候选化合物。

化学实验方法

天津化学试剂有限公司提供分析级有机溶剂。粗产物使用硅胶柱色谱纯化。试剂购自J&K Scientific Ltd.公司。所有反应通过薄层色谱监测。核磁共振氢谱和碳谱数据由布鲁克AVANCE III HD 400 MHz光谱仪测定。

作者贡献声明

王立军：综述撰写、原稿撰写、方法论、研究实施、资金获取、数据整理、概念化。

王英汉：综述撰写、方法论、研究实施。

郭淑菊：综述撰写。

姜波：综述撰写。

郭传龙：综述撰写、原稿撰写、方法论、研究实施、概念化。

王光策：综述撰写、项目监督、资源协调、项目管理。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究成果的已知经济或人际关系冲突。

致谢

本研究得到青岛市自然科学基金项目（25-1-1-187-zyyd-jch）、国家自然科学基金（22307060、81773586）、山东省重点研发计划（2025CXGC010618）、青岛市关键技术攻关项目（25-1-1-gjgg-54-hy）、山东省自然科学基金（ZR2025MS142）以及山东省泰山学者项目（tspd 20210316）的资助。