通过动物模型推进母源抗体在新生儿中的保护效应研究

《The Journal of Immunology》：Advancing protective effects of maternal antibodies in neonates through animal models

本综述系统探讨了如何利用动物模型研究母源抗体(matAbs)对新生儿的保护作用。研究人员分析了不同物种胎盘结构和乳汁抗体转移机制的差异，揭示了FcRn受体在抗体转运中的关键角色。该研究为优化母源免疫策略、降低早期感染风险提供了重要理论依据，对改善新生儿健康具有重要临床意义。

　　

在生命最初的脆弱阶段，新生儿免疫系统尚未完全发育，面对外界病原体的侵袭显得尤为脆弱。这时，母源抗体成为了新生儿最重要的保护伞。这些通过胎盘或母乳传递的抗体不仅提供即时保护，还深刻影响着婴儿免疫系统的发育轨迹。然而，不同哺乳动物物种在母源抗体传递机制上存在着显著差异，这种多样性既带来了研究挑战，也为科学家提供了独特的研究窗口。

理解母源抗体的传递机制对于制定有效的母源免疫策略至关重要。随着全球范围内早期感染疾病负担的加重，特别是呼吸道和肠道感染在婴幼儿中的高发率，通过母源免疫来保护新生儿已成为重要的公共卫生策略。然而，由于伦理限制，直接在人类身上研究这些机制存在困难，这使得动物模型成为不可或缺的研究工具。

该研究由Case Western Reserve University School of Medicine的Pari H Baker、Lauren S Stafford和Stephanie N Langel团队完成，发表在《The Journal of Immunology》上。研究人员通过系统比较不同动物物种的母源抗体传递机制，为选择合适的动物模型提供了重要指导。

关键技术方法

研究采用比较医学研究方法，系统分析了灵长类（人类和非人灵长类）、啮齿类（小鼠和大鼠）、兔形目（兔子）、有蹄类（牛和猪）以及食肉类（狗、猫和雪貂）等不同物种的胎盘结构和乳汁抗体组成。通过文献综述和实验数据整合，重点考察了FcRn（新生儿Fc受体）和pIgR（多聚免疫球蛋白受体）在抗体转运中的作用机制，比较了不同物种在抗体传递途径和时间窗口上的差异。

胎盘结构决定被动转移机制

研究人员发现，胎盘类型是决定母源抗体传递方式的关键因素。根据母胎界面组织层数的不同，胎盘主要分为三种类型：血绒毛膜胎盘（灵长类、啮齿类和兔形目）、上皮绒毛膜胎盘（反刍动物和猪）以及内皮绒毛膜胎盘（食肉类）。

在血绒毛膜胎盘中，母血直接与绒毛膜接触，这种高度侵入性的结构允许IgG抗体在子宫内主动转移。人类和非人灵长类拥有血单绒毛膜胎盘，只有单层滋养细胞；兔子为血双绒毛膜胎盘，有两层滋养细胞；而小鼠和大鼠则为血三绒毛膜胎盘，有三层滋养细胞。随着滋养细胞层数的增加，子宫内母源抗体运输能力逐渐降低。

人类胎盘中的IgG转移主要通过FcRn受体介导。这种受体表现出pH依赖性结合特性，在pH 6.0时具有高亲和力，而在生理pH（7.4）下结合能力显著降低。母体循环中高浓度的IgG通过流体相内吞作用进入合体滋养层细胞，在酸性内体中与FcRn结合，然后转运至细胞基底侧，在中性pH下释放。

相比之下，有蹄类动物的上皮绒毛膜胎盘在母胎循环之间有六层组织屏障，完全阻止了子宫内抗体转移。食肉类动物的内皮绒毛膜胎盘保留母体内皮层，由四层组织分隔母胎血液，只能实现有限抗体转移。

乳汁抗体及其在新生儿免疫中的作用

乳汁不仅是新生儿的营养来源，更是重要的免疫保护载体。初乳中含有高浓度的抗体和其他生物活性成分，对缺乏子宫内被动转移的物种尤为重要。所有免疫球蛋白类别（IgA、IgG、IgM、IgD和IgE）都存在于乳汁分泌物中，其中IgA、IgG和IgM最为丰富。

灵长类动物乳汁中80%以上的抗体是IgA，这反映了进化适应——由于妊娠期间大量经胎盘IgG转移，降低了对初乳IgG的依赖。这种IgA主导的特征在成熟乳中持续存在，抗体组成通常为80-90%的IgA，高达10%的IgM和高达5%的IgG。

啮齿类动物则表现出不同的模式。在大鼠中，乳汁抗体比例在整个三周哺乳期内发生变化，IgG浓度在哺乳早期较高（约76-88%），到哺乳结束时降至60-70%，而IgA水平从15%增加到30%。小鼠在哺乳早期IgG水平高于IgA，但随着哺乳进行，IgA显著增加并在后期成为主要亚型。

兔子乳汁中95%的抗体是IgA，只有5%的IgG和不到1%的IgM。欧洲兔子拥有哺乳动物中最复杂的IgA系统，有15个IgA亚类，这些亚类在铰链区长度和组成上存在差异，可能导致不同的功能特性。

有蹄类动物如牛的初乳和成熟乳中几乎所有的抗体都是IgG，其中IgG1占主导地位。新生犊牛肠道对IgG1的吸收在出生后迅速下降，出生后前6小时的摄入对确保最佳吸收至关重要。

母源抗体在乳腺中的转运机制

IgG从血清向乳腺的转运机制存在物种差异。在牛和猪等物种中，FcRn被认为介导了血清IgG向乳腺的转运，但啮齿类研究提出了不同观点。β2-微球蛋白（β2m）敲除小鼠的乳汁IgG水平与杂合子小鼠没有显著差异，表明FcRn可能主要作为回收受体而非转运受体。

对于IgA，其向乳汁的转移主要通过pIgR（多聚免疫球蛋白受体）介导。局部浆细胞分泌二聚体IgA（dIgA），与上皮细胞基底侧的多聚免疫球蛋白受体结合，触发内化和转胞吞作用。在顶膜表面，pIgR的蛋白水解切割将IgA释放到乳汁中，同时保留称为分泌成分的pIgR片段，形成分泌型IgA。

有趣的是，FcRn被证明有助于乳汁IgG通过新生儿肠道上皮细胞进入循环系统。在新出生的小鼠和大鼠中，FcRn在肠上皮细胞顶膜表面高表达，并通过受体介导的转胞吞作用介导IgG吸收。随着哺乳期新生儿年龄增长，FcRn表达发育性下调，到断奶时几乎完全消失。

母源抗体在疾病保护中的作用

无论是通过经胎盘转移还是摄入初乳和乳汁，被动转移的母源抗体对于塑造新生儿免疫系统和提供早期疾病保护都至关重要。在家畜中，被动抗体转移在生命最初几周对全身和肠道相关免疫都至关重要。新生有蹄类动物被动免疫失败显著增加发病率和死亡率，强调了母源抗体在早期生存和健康中的重要作用。

在人类中，母乳喂养对分娩者和儿童都有充分记录的长期健康益处。最近的观察还表明，妊娠诱导的母源抗体修饰增强了对病原体的新生儿免疫防御。这些发现突出了理解妊娠相关免疫变化以及母源抗体在促进母胎免疫耐受和保护婴儿免受早期感染中的双重作用的重要性。

研究结论与意义

尽管不同物种的被动抗体转移机制存在差异——通过经胎盘IgG转移、初乳或乳汁——母源免疫仍然是早期生命防御的基石。动物模型可以进一步增进我们对母源抗体运输和功能以及母源免疫影响的理解。

值得注意的是，能够用传染源对动物进行实验攻击提供了独特且不可或缺的优势，使得能够直接研究母胎二元体之间的感染和宿主免疫，这种方法在人类中伦理上不可行。然而，重大知识空白仍然存在，特别是对于早产儿，他们由于母源抗体转移减少而对感染高度敏感，并且由于妊娠期短得多而在动物模型中代表性不足。

因此，推进母胎免疫领域将需要互补的人类流行病学、临床前和动物模型研究。未来研究应优先完善动物模型，扩大对未充分利用物种的试剂可用性，并阐明母体免疫系统如何塑造母胎二元体的免疫发育和长期疾病易感性。

该研究通过系统比较不同动物模型的母源抗体转移机制，为研究人员根据具体科学问题选择合适的动物模型提供了重要参考，对优化母源免疫策略、降低新生儿感染风险具有重要指导意义。