EZH2抑制剂GSK343通过抗氧化/抗炎及屏障修复作用缓解干眼症角膜上皮损伤

《Experimental Cell Research》：Inhibition of Enhancer of Zeste Homolog 2 alleviates oxidative stress, inflammation and barrier damage of human corneal epithelial cells

本研究首次揭示EZH2抑制剂GSK343在干眼症（DED）模型中的多重保护机制：通过抑制EZH2活性，显著改善H2O2诱导的氧化应激（OS）和TNFα引发的炎症反应，同时修复紧密连接蛋白（ZO-1/occludin）屏障功能。该研究为靶向表观遗传调控的DED治疗策略提供了实验依据。

　　

研究亮点

GSK343对HCE细胞活力和伤口愈合的影响

细胞活力实验表明，0.1-10 μM浓度的GSK343不会显著降低HCE细胞活力；但较高浓度（25 μM和50 μM）会使细胞活力显著降低至20%。基于这些数据，我们选择1、3和5 μM的GSK343进行后续分析，这些浓度的细胞活力范围为97%至72%，因此被认为无细胞毒性（图1A）。

为探究GSK343在DED中的愈合特性，我们通过体外划痕实验评估其促进角膜上皮修复的能力。结果显示，GSK343（1、3和5 μM）处理显著加速了HCE细胞的迁移和伤口闭合，表明其在促进上皮再生方面具有潜力。

讨论

DED是一种以泪膜不稳定、眼表炎症和上皮屏障功能障碍为特征的多因素疾病（Messmer, 2022）。氧化和炎症应激显著促进DED的发病机制，导致细胞损伤和伤口愈合受损（Bu等, 2024）。

近期研究表明，EZH2在眼部疾病中表达上调，参与上皮屏障功能障碍、慢性炎症和氧化应激（OS）（Peng等, 2023; Cheng等, 2017; Cao等, 2018）。本研究发现，GSK343通过抑制EZH2，在H₂O₂诱导的DED模型中显著恢复HCE细胞活力，降低活性氧（ROS）水平，并上调抗氧化酶（如HO-1和MnSOD）的表达，显示出对氧化应激的保护作用。此外，GSK343还能恢复紧密连接蛋白（ZO-1和occludin），降低通透性并维持屏障完整性。

在TNFα诱导的DED模型中，GSK343不仅恢复细胞活力，还降低促炎细胞因子（IL-1β、TNFα、IL-6和IL-17）的水平，减少凋亡细胞和p53阳性细胞数量，凸显其抗炎和抗凋亡特性。这些结果共同表明，GSK343通过多途径发挥治疗作用，为DED管理提供了新的策略。

结论

总体而言，我们的研究强调了GSK343在DED模型中的多面性保护作用。通过增强伤口愈合、减轻氧化应激和炎症、恢复屏障完整性，GSK343凭借其EZH2抑制能力，成为DED治疗的有前景候选药物。其在加速上皮修复、减轻氧化损伤和维护紧密连接完整性方面的作用，进一步凸显了其治疗潜力。