戊二酸通过Nrf2戊二酰化调控铁死亡改善椎间盘退变的作用与机制

《Free Radical Biology and Medicine》：Glutarate Ameliorates Intervertebral Disc Degeneration by Regulating Ferroptosis through Nrf2 Glutarylation

本研究揭示了代谢物戊二酸（glutarate）在椎间盘退变（IVDD）中的保护作用新机制。通过SUGCT酶生成戊二酰辅酶A，促使转录因子Nrf2发生戊二酰化修饰，从而激活抗氧化通路，抑制铁过载和脂质过氧化，最终增强髓核细胞对铁死亡（ferroptosis）的抵抗能力。该发现为代谢干预治疗退行性椎间盘疾病提供了新靶点。

　　

^{转录组学分析揭示戊二酸处理增强髓核细胞的铁死亡抵抗能力}

考虑到细胞摄取效率和pH值影响，本研究采用了一种细胞可渗透的戊二酸酯衍生物。在生理条件下，将髓核细胞暴露于浓度递增的戊二酸中24小时。结果显示，即使在较高浓度下，戊二酸也未显著影响髓核细胞的增殖或活力（图1A）。同样地，细胞外基质（ECM）蛋白（包括胶原蛋白II、Sox9、ADAMTS5等）的表达也未发生明显改变。

^讨论

本研究揭示了一个先前未被认识的、戊二酸在椎间盘退变（IVDD）背景下的潜在有益作用，特别是通过调控铁死亡（ferroptosis）来实现。我们的结果表明，戊二酸被SUGCT酶催化转化为戊二酰辅酶A（glutaryl-CoA），这一过程促进了转录因子Nrf2的戊二酰化（glutarylation）。这种修饰稳定了Nrf2，增强了其核转位，并激活了抗氧化转录程序，从而减轻了铁过载和脂质过氧化。

^结论

总之，戊二酸经SUGCT代谢生成戊二酰辅酶A，后者促进Nrf2发生戊二酰化，从而增强其稳定性并促进其核转位。这一修饰过程减轻了铁过载和脂质过氧化，最终赋予髓核细胞对铁死亡的抵抗能力。戊二酸的这种保护功效在大鼠椎间盘退变模型中得到了进一步证实。这些发现共同凸显了戊二酰化作为一种关键的代谢调控机制，在维持椎间盘健康中的重要性。