综述：运动与衰老过程中的细胞内和细胞外氧化还原信号

本综述深入探讨了运动诱导的活性氧（ROS）作为氧化还原信号的关键调节剂，在介导骨骼肌局部适应（如线粒体生物发生）和系统性健康（通过exerkines和细胞外囊泡EVs介导的器官间通讯）中的核心作用。文章重点分析了衰老过程中氧化还原信号失调导致肌肉减少症（sarcopenia）的机制，并展望了运动源性EVs通过递送氧化还原调节分子对抗年龄相关功能衰退的治疗潜力。

　　

INTRODUCTION

体力活动是预防和治疗医学的基石，已知能降低非传染性疾病的风险，包括心血管疾病、糖尿病、某些癌症和神经退行性疾病。在老年人群中，运动能有效减轻衰弱、肌肉减少症和认知衰退，同时增强肌肉骨骼完整性和代谢健康。这些系统性益处源于整合的分子和系统过程，其中许多植根于运动过程中产生的活性氧（ROS）所介导的氧化还原信号。

Intracellular Redox Signaling During Rest and Exercise

肌肉活动期间产生氧化剂的一些最早证据源于检测到运动个体呼出气中脂质过氧化产物升高。随后，Davies及其同事的开创性工作采用电子自旋共振（EPR）光谱法证明，经受 treadmill 跑步的大鼠骨骼肌中自由基含量增加。Jackson等人后来也报告了类似的结果，他们发现收缩的肌肉中自由基信号增强。这些观察结果挑战了ROS纯粹是有害副产品的观点，并引入了“氧化应激”的概念，即低水平的ROS作为重要的信号分子。

在肌纤维内，ROS的产生是区室化的，强调了特定细胞器在产生这些信号分子中的作用。线粒体和NADPH氧化酶（NOX）系统是收缩期间ROS的两个主要来源。线粒体电子传递链，特别是复合物I和III，是超氧化物（O₂^•–）的重要来源。然而，NOX家族酶，尤其是NOX2，在响应肌肉收缩的质膜上产生超氧化物方面起着关键作用。产生的超氧化物可以被超氧化物歧化酶（SOD）迅速转化为过氧化氢（H₂O₂），H₂O₂由于其相对稳定性和穿过膜的能力，成为主要的氧化还原信号传导介质。

氧化还原信号的结果高度依赖于背景，区分了氧化应激（有益的、生理性的信号）和氧化应激（有害的、病理性的损伤）。在运动过程中，适度的ROS爆发激活了关键的信号通路，如核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，从而上调抗氧化酶（如SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶）的表达。同时，ROS调节涉及能量代谢、蛋白质稳定和细胞存活的重要途径，包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和核因子κB（NF-κB）。这种协调的反应不仅增强了细胞的抗氧化能力，还促进了线粒体生物发生和代谢适应，优化肌肉性能和对后续运动挑战的恢复能力。

Extracellular Signals in the Systemic Response to Exercise: The Interplay of Exerkines and EVs in the context of Redox Homeostasis

对体育训练的适应源于旨在维持或恢复被各种运动方案破坏的体内平衡的长期补偿机制。这些适应发生在几乎所有器官系统中，突出了这种多层级生物过程的复杂性和整合性。

毒物兴奋效应概念——即低剂量的应激源诱导适应性有益效应——很好地适用于运动诱导的系统性氧化还原调节。实际上，重复的运动训练通过诱导抗氧化防御和改善氧化还原缓冲能力，在全身水平上赋予氧化还原弹性。

运动的好处远远超出了活跃的肌肉。运动过程中，肌肉和其他组织释放一系列因子，统称为“exerkines”，包括细胞因子、肽和代谢物。这些分子，如白细胞介素-6（IL-6）、鸢尾素和脑源性神经营养因子（BDNF），以自分泌、旁分泌和内分泌方式起作用，影响大脑、肝脏、脂肪组织和骨骼等远端器官。许多exerkines的产生和/或活性受到氧化还原信号的调节。

最近，细胞外囊泡（EVs），包括外泌体和微泡，已成为运动介导的器官间通讯的关键介质。EVs是膜结合纳米颗粒，携带蛋白质、脂质、核酸（如mRNA、miRNA）和代谢物等生物活性分子。运动显著改变EVs的释放、货物含量和功能特性。值得注意的是，氧化还原平衡深刻影响EVs的生物发生、释放和货物包装。例如，运动诱导的ROS可以促进EVs从肌肉细胞中释放。反过来，运动衍生的EVs可以将氧化还原调节分子（如抗氧化酶、miRNA）运送到受体细胞，在远端部位调节氧化还原状态和基因表达。这种双向相互作用强调了EVs在传播运动诱导的氧化还原信号以协调系统适应中的重要作用。

Redox Signaling in Age-Related Muscle Decline

随着年龄增长而出现的骨骼肌质量和功能能力的进行性下降，称为肌肉减少症，构成了重大的健康挑战，导致不稳定性、跌倒易感性增加以及老年人最终失去独立性。到七十岁时，肌肉横截面积和力量的减少分别达到25-30%和30-40%。这种恶化不仅源于肌纤维数量的减少，还源于剩余的单个纤维的萎缩。

衰老与慢性氧化应激状态有关，其特征是ROS产生增加（部分由于线粒体功能障碍）和抗氧化防御受损。这种氧化还原失衡破坏了正常的信号传导，导致促炎通路（如NF-κB）的激活和合成代谢通路（如胰岛素样生长因子1（IGF-1）/Akt/mTOR）的抑制。其结果是蛋白质降解加速和合成减少，导致净肌肉萎缩。

神经元氧化还原控制在年龄相关性肌肉衰退中的作用得到了Sod1缺陷小鼠模型的有力证明。这些小鼠表现出运动神经元特异性氧化应激，导致神经肌肉接头（NMJ）不稳定、肌肉去神经支配和早发性肌肉减少症，类似于人类衰老过程中观察到的情况。这一发现强调了维持神经元氧化还原平衡对于保存神经肌肉完整性和肌肉功能的重要性。

此外，衰老的肌肉对运动的适应能力减弱，这种现象被称为“运动抵抗”。这种受损的反应部分归因于衰老细胞中氧化还原信号机制的改变，包括NOX衍生的H₂O₂信号减弱和抗氧化基因诱导迟钝。

Redox Modulation of EVs during exercise and aging

最近的证据表明，ROS和氧化还原信号在EVs的生物发生、释放、货物组成和功能特性中也起着关键作用。这种关系是双向的：氧化还原调节和氧化应激影响细胞产生的外泌体和微泡的数量和含量。同时，EVs可以直接或间接调节细胞外和细胞内区室中的ROS类型。了解运动期间和衰老过程中氧化还原平衡如何影响EVs，为了解系统性氧化还原调节的机制开辟了新的途径。

在运动过程中，肌肉收缩诱导的ROS爆发可以触发EVs的释放。这些运动衍生的EVs富含特定的miRNA（如miR-486、miR-133a）、蛋白质（如PGC-1α）和抗氧化酶，这些货物可以被递送到受体细胞，增强其氧化还原弹性和代谢功能。例如，来自训练有素个体的EVs可以改善胰岛素敏感性和肝脏、脂肪组织等组织的线粒体功能。

相反，衰老通常与EVs数量和货物组成的改变有关。来自老年个体或动物的EVs可能携带促氧化和促炎分子，这可能有助于系统性氧化应激和年龄相关病理。然而，运动干预已被证明可以改善老年受试者EVs的货物，增加有益因子并减少有害成分。因此，运动诱导的EVs代表了对抗年龄相关功能障碍的有希望的治疗工具，可能作为氧化还原调节分子的天然纳米载体，以恢复体内平衡。

Conclusions

氧化还原信号是运动诱导的骨骼肌和跨器官系统适应的关键介质。受控的ROS产生，特别是来自NOX2等来源的H₂O₂，驱动有益反应，如线粒体生物发生、抗氧化防御和代谢调节。运动还通过氧化还原敏感的exerkines和EVs促进系统性弹性，这些因子介导器官间通讯。

随着年龄增长，氧化还原信号变得失调，导致肌肉减少症和运动反应减弱。针对氧化还原信号通路，包括利用运动诱导的EVs的治疗策略，为减轻衰老过程中的代谢和神经肌肉衰退提供了有希望的途径。未来的研究需要阐明EVs货物在氧化还原调节中的具体作用，并开发基于EVs的干预措施，以促进健康衰老。