迷迭香酸通过直接抑制KEAP1激活NRF2通路抑制铁死亡并改善脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

本研究揭示迷迭香酸（RA）通过直接结合KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）蛋白，激活NRF2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）信号通路，上调GPX4、SLC7A11等铁死亡防御基因，显著减轻脑缺血再灌注（I/R）损伤。该发现为缺血性卒中提供了新型靶向治疗策略。

　　

亮点

• 迷迭香酸（RA）通过KEAP1-NRF2轴抑制铁死亡

• RA直接结合KEAP1并稳定NRF2蛋白

• RA在体内外模型中均展现神经保护作用

• KEAP1敲除消除了RA对NRF2靶基因的诱导作用

引言

缺血性卒中由脑动脉突然闭塞引起，是全球致残和致死的主要原因。2021年约1200万人首次发生卒中，其中近80%为缺血性。及时恢复脑血流是目前唯一有效的治疗手段，但再灌注过程本身会通过活性氧（ROS）爆发、血脑屏障破坏、炎症通路激活和铁死亡等程序性细胞死亡途径加重神经损伤。

铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，是脑I/R损伤的关键介质。其典型特征包括脂质氢过氧化物积累、线粒体皱缩和嵴消失。NRF2及其胞质抑制剂KEAP1构成细胞抗氧化防御核心——氧化应激时KEAP1半胱氨酸修饰可阻止NRF2降解，使其入核激活抗氧化反应元件（ARE），上调SLC7A11、GCLC/GCLM等基因维持GPX4活性。

迷迭香酸作为天然多酚化合物，具有强自由基清除能力。本研究通过体内外实验证实：RA预处理可改善MCAO/R大鼠神经功能评分、缩小梗死体积；在OGD/R细胞模型中抑制脂质ROS积累和铁超载；分子对接与动力学模拟显示RA直接结合KEAP1结构域，KEAP1敲除实验验证其抗铁死亡作用依赖于KEAP1-NRF2通路。

结论

本研究证实RA通过直接靶向KEAP1激活NRF2信号通路，上调GPX4、SLC7A11等铁死亡防御基因表达，在脑缺血再灌注损伤中发挥神经保护作用。这一发现不仅揭示RA作为靶向NRF2激活剂的新功能，也为卒中治疗提供新策略。