综述：靶向胶质瘤中肿瘤相关巨噬细胞的小分子疗法：机制与潜力

《International Immunopharmacology》：Small-molecule therapies targeting tumor-associated macrophages in glioma: mechanisms and potential

本综述系统探讨了靶向胶质瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的小分子疗法，重点阐述了TAM在肿瘤免疫抑制微环境（TME）中的关键作用及其促瘤机制（如M2极化、血管生成、免疫检查点表达等），并详细总结了通过调节TAM极化（如STING激动剂）、减少其募集（如CCL2抑制剂）、增强其吞噬功能（如CD47-SIRPα通路抑制剂）以及联合免疫检查点阻断（如抗PD-1）等多种小分子策略，为开发下一代胶质瘤精准免疫治疗方案提供了重要理论依据和转化前景。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）是中枢神经系统（CNS）中最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，诊断后的中位生存期仅为14个月。目前，仅有四种药物获得美国FDA批准用于胶质瘤治疗。替莫唑胺（TMZ）是临床实践中最有效的药物，但几乎所有患者都会随时间产生耐药性。这种耐药性与肿瘤细胞的异质性和可塑性有关，研究表明TMZ耐药与肿瘤内小胶质细胞的浸润密切相关，后者通过诱导干扰素刺激基因（ISG）的表达促进耐药。洛莫司汀是TMZ之后第二常用的临床药物，通过诱导DNA交联以及DNA和RNA的烷基化发挥作用，从而破坏DNA合成。然而，在缺乏O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的患者中，其疗效显著降低。贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，通过特异性结合VEGF并阻断其与细胞表面受体的相互作用，抑制肿瘤血管生成并限制肿瘤组织的血液供应。但由于贝伐珠单抗不直接靶向肿瘤细胞，而是作用于肿瘤微环境（TME），往往无法完全根除肿瘤，导致复发。卡莫司汀是另一种烷化剂，通过烷化DNA发挥抗肿瘤作用，但具有显著毒性，可能对患者的正常生理功能造成严重不良反应。

TME在肿瘤生长、侵袭和转移中起着关键作用。在胶质瘤的TME中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）占肿瘤质量的30%以上。其中，驻留在CNS中的小胶质细胞最具代表性，其余主要由骨髓来源的单核巨噬细胞组成，为肿瘤细胞增殖和侵袭提供必要的基质支持。当免疫系统受到攻击时，骨髓来源的单核细胞也可分化为自然杀伤细胞（NK细胞）或树突状细胞（DC）。作为特化的抗原呈递细胞（APC），DC具有强大的免疫应答能力。在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素-4（IL-4）的刺激下，单核细胞可诱导DC成熟或分化，从而激活T细胞并发挥免疫效应。缺氧是肿瘤发展和TME中的常见现象。这种缺氧环境不仅损害血脑屏障（BBB），还抑制DC的抗原呈递功能，导致肿瘤免疫逃逸。最近研究表明，几丁质酶3样1（YKL-40）表达升高与免疫疗法耐药密切相关，并可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的抗肿瘤能力。此外，中性粒细胞是胶质瘤TME中另一个重要的免疫细胞组分。中性粒细胞通过介导DNA损伤、促进血管生成和发挥免疫抑制作用参与抗肿瘤过程。然而，当中性粒细胞被募集到损伤部位时，会释放大量抗菌肽、蛋白酶和活性氧（ROS），其中ROS的产生可能加剧组织损伤并促进肿瘤发展。正是胶质瘤细胞与这些免疫细胞之间的相互作用驱动了肿瘤进展和耐药。

TAM与肿瘤恶性程度和患者不良预后密切相关。值得注意的是，不同肿瘤组织中TAM的组成存在显著差异，在设计TAM靶向疗法时需要个性化治疗策略。最近的研究进一步揭示了胶质瘤中小胶质细胞和单核来源巨噬细胞（MDM）的异质性。小胶质细胞和MDM细胞在转录谱、功能和对治疗的反应方面存在显著差异。MDM可能更倾向于表达促进血管生成和免疫抑制的基因，这些基因与肿瘤的恶性进展密切相关。在某些情况下，小胶质细胞可能保留某些稳态功能。因此，成功的靶向治疗策略必须能够区分并精确作用于特定的促肿瘤亚群，而不是普遍消除所有TAM。胶质瘤中TAM的异质性不是静态的背景噪音，而是一个动态且可塑的治疗靶点。未来的治疗策略或许会超越“一刀切”模式，转而采用精准、多靶点联合的方法：不仅需要考虑TAM的细胞来源，还需要考虑其特定的促肿瘤功能状态，同时预测并抑制治疗引起的代偿性极化。这种复杂性和多样性使TAM成为胶质瘤治疗的潜在治疗靶点。本综述系统总结了近期通过靶向TAM抑制胶质瘤生长的小分子药物的进展，其机制包括：（1）调节TAM表型极化；（2）减少单核巨噬细胞向肿瘤部位的募集；（3）调节肿瘤免疫逃逸机制；（4）增强巨噬细胞的吞噬能力。这些研究为胶质瘤的临床治疗提供了重要的理论基础和潜在的治疗策略。

1. 胶质瘤中的免疫抑制肿瘤微环境

在大多数肿瘤中，“冷”免疫微环境（即免疫抑制状态）与免疫检查点抑制（ICI）密切相关。在间充质亚型胶质瘤中，CD8⁺ T细胞的浸润与TAM的浸润呈正相关，进一步增强了肿瘤内的免疫抑制。肿瘤浸润T细胞通常表达多种免疫检查点分子，导致功能抑制和抗肿瘤免疫应答受损。其中，肿瘤细胞表达程序性死亡配体-1（PD-L1），其与T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，诱导细胞毒性T细胞耗竭或凋亡，从而削弱其抗肿瘤作用。这是免疫抑制的关键机制之一。研究人员分析GBM的免疫细胞组成发现，约40%的肿瘤组织中的巨噬细胞表达PD-L1。此外，巨噬细胞还表达其他免疫检查点分子的配体，包括程序性细胞死亡1配体2（PD-L2）、V-set结构域包含的T细胞激活抑制剂（B7-H4）、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含蛋白3（TIM3）等。常见的免疫检查点分子还包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）和具有lg和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）。在脑转移瘤中，免疫检查点不仅诱导活化T细胞的耗竭，还可能促进肿瘤内T细胞的克隆扩增，创造更强的免疫抑制环境，进一步驱动肿瘤进展。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的进步，研究人员揭示了GBM中免疫检查点表达的瘤内异质性。例如，TIM3、V-domain lg suppressor of T cell activation (VISTA)、P-选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）和免疫球蛋白超家族11基因（VSIG-3）在肿瘤内的小胶质细胞和MDM中高表达，而在正常细胞中表达水平较低。相比之下，传统的免疫检查点如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和TIGIT在胶质瘤中表达不显著。除了研究较多的免疫检查点，最近的研究发现脱氢酶/还原酶9（DHRS9）是免疫应答中单核细胞和巨噬细胞功能的调节因子，而视黄醇脱氢酶10（RDH10）在T细胞分化和肿瘤免疫中起关键作用。此外，自然杀伤细胞2组成员c（NKG2C）已被验证为PD-1免疫疗法应答的生物标志物，研究表明过表达NKG2C的患者在免疫治疗后预后显著改善。

除了免疫检查点介导的免疫抑制，各种细胞因子的相互作用也是导致T细胞耗竭和增强调节性T细胞（Treg）功能的重要因素。这些细胞因子包括细胞分泌的可溶性因子和膜结合信号分子。例如，CD73是一种负责产生免疫抑制性腺苷的酶，在肿瘤微环境中高表达，显著抑制抗肿瘤免疫应答。靶向CD73可以促进肿瘤相关抗原的释放，从而募集更多的抗肿瘤T细胞，与化疗联用时效果尤为显著。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在临床中广泛应用，以重塑免疫微环境并增强抗肿瘤免疫应答。为了研究主要组织相容性复合体（MHC）II类限制性抗原呈递对免疫监视的影响，研究人员使用scRNA-seq发现骨桥蛋白（OPN）在髓系细胞中高表达，其转录水平与MHC II类分子表达密切相关，表明OPN可能在T细胞募集中发挥重要作用。另一项研究进一步证实，OPN在浸润胶质母细胞瘤的巨噬细胞中显著上调，抑制细胞毒性T细胞的功能并促进肿瘤免疫逃逸。这些发现凸显了OPN在TME中的双重作用，既参与T细胞募集，又介导免疫抑制，从而为胶质瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点。

2. TAM在胶质瘤中的作用

对人脑肿瘤组织的染色表明，TAM广泛分布于整个肿瘤组织，无论是在高级别恶性区域（SOX2高表达）还是低级别区域。研究表明，肿瘤的发生和发展与炎症密切相关。在炎症早期，巨噬细胞被募集到炎症部位，形成局部浸润。在脑组织中，炎症也刺激CNS驻留小胶质细胞的局部增殖。当单核巨噬细胞转化为TAM时，这些细胞促进肿瘤免疫逃逸。

通常，巨噬细胞可分为两种主要表型：M1和M2。M1巨噬细胞通常是促炎的，在干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和GM-CSF等细胞因子的刺激下，通过脂多糖（LPS）或Th1免疫反应极化。它们释放促炎因子，如白介素-6（IL-6）、白介素-12（IL-12）、白介素-23（IL-23）、白介素-1β（IL-1β）、趋化因子配体9（CXCL9）和趋化因子配体10（CXCL10），从而发挥抗菌和抗肿瘤作用。相反，M2巨噬细胞在IL-10或TGF-β的刺激下，通过Th2型免疫反应极化，分泌IL-10、IL-4和白介素-13（IL-13）等因子，促进肿瘤生长和进展。趋化因子在细胞间相互作用中起关键作用。例如，CXC趋化因子家族在胶质瘤中具有重要功能，其中趋化因子配体12（CXCL12）通过激活趋化因子配体4（CXCR4）和CXCR7受体促进血管生成和肿瘤增殖。具体机制涉及CXCL12通过核因子-κB（NF-κB）信号通路上调PD-L1表达，从而介导免疫抑制。因此，针对CXCL12的抑制剂已被广泛开发。此外，研究表明CXCL14是胶质瘤相关免疫微环境的重要调节因子，显著增强抗肿瘤CD8⁺ T细胞应答。

为了减轻TAM对免疫微环境的负面影响，一种策略是恢复巨噬细胞的吞噬功能。最近研究发现，靶向CD47-SIRPα信号通路可以恢复巨噬细胞的吞噬作用。研究人员通过RNA测序数据发现，TME中Slit同源物2（SLIT2）的高表达与TAM功能密切相关。敲低富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域（LRIG2）显著减少了肿瘤中的M2样TAM，而CD47抗体结合介导了巨噬细胞的吞噬作用，发挥抗肿瘤效果。另一项研究揭示了半乳糖凝集素-9（Gal-9）对小胶质细胞吞噬能力的调节作用，表明降低Gal-9表达能显著增强小胶质细胞的吞噬作用。此外，在斑马鱼模型中的研究发现，半乳糖凝集素-1（GAL1/LGALS1）也影响巨噬细胞的免疫功能。这些发现凸显了半乳糖凝集素家族在免疫抑制中的重要作用。例如，CD169⁺凝集素巨噬细胞通过募集单核细胞发挥促炎作用，并介导TAM吞噬以增强抗肿瘤免疫应答。半乳糖凝集素-3（Gal-3）诱导抗炎小胶质细胞活化，导致免疫抑制。此外，跨膜蛋白糖蛋白非转移性B（GPNMB）的胞外域可与多种表皮生长因子受体结合，其在TAM中的高表达与患者不良预后相关。作为一种旁分泌因子，GPNMB不仅调节肿瘤发生和免疫抑制，还与小胶质细胞极化密切相关。

2.1. 小胶质细胞

小胶质细胞约占脑细胞总数的10%，在胶质瘤的早期发展中起关键作用。小胶质细胞起源于胚胎发育期的卵黄囊，永久驻留在CNS。在TAM中，MDM和小胶质细胞共同构成超过50%的群体。值得注意的是，胶质瘤中的小胶质细胞可在M-CSF的诱导下极化为M2促瘤表型。此外，肿瘤组织中血小板衍生生长因子受体β（PDGFRB）的高表达与恶性进展密切相关。Wallmann等人通过小鼠模型证实，胶质瘤中PDGFRB的激活募集了M2极化的小胶质细胞，从而促进肿瘤生长和侵袭性迁移。进一步研究表明，肿瘤细胞通过释放CCL2、CSF-1、Fractalkine（CX3CL1）、GM-CSF、OPN、基质细胞衍生因子（SDF-1）和表皮生长因子（EGF）等细胞因子，将外周单核细胞募集到肿瘤部位。这些单核细胞在TME中IL-4、IL-10和IL-13等细胞因子的影响下，最终分化为免疫抑制性TAM。TAM通过诱导应激诱导磷蛋白1（STI1）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达促进肿瘤血管生成，从而加速胶质瘤的侵袭性生长。临床研究揭示，昼夜节律调节因子CLOCK和BMAL1可能作为GBM的新治疗靶点：GBM中CLOCK的上调通过激活嗅觉介导素样3（OLFML3）表达促进小胶质细胞向肿瘤部位迁移。同时，BMAL1通过调节糖酵解代谢影响GBM的恶性程度，其敲低诱导巨噬细胞向M1表型极化，同时抑制M2极化和血管生成。

与巨噬细胞中的发现类似，抗CD47抑制剂可显著恢复小胶质细胞的吞噬功能，从而增强其清除肿瘤细胞的能力。这一发现为通过靶向CD47–SIRPα信号通路重塑肿瘤免疫微环境提供了有力的理论依据。

在PTEN缺陷的GBM模型中，赖氨酰氧化酶（LOX）的表达显著上调，这加剧了巨噬细胞向TME的浸润，导致治疗抵抗和免疫逃逸增强。此外，核受体NR4A2通过调节角鲨烯环氧酶（SQLE）的表达诱导小胶质细胞氧化应激，促进其向促瘤表型转变，并进一步损害CD8⁺活化T细胞的抗肿瘤功能。这些发现凸显了巨噬细胞和小胶质细胞在PTEN缺陷型GBM中介导免疫抑制和肿瘤进展的关键作用，为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

2.2. 单核来源巨噬细胞（MDM）

早期研究发现，CD14阳性的胶质瘤可以募集单核细胞和小胶质细胞，并高表达IL-10、TGF-β和PD-L1等免疫抑制因子，从而促进肿瘤免疫逃逸。为了进一步研究髓系来源的抑制性细胞（MDSC）在胶质瘤中的作用，Kohanbash等人证明，胶质瘤中IL-4受体α（IL-4Rα）的高表达与MDSC的功能密切相关。阻断IL-4Rα显著增加MDSC凋亡，而IL-4Rα的高表达通过IL-13介导的精氨酸酶产生抑制T细胞活性，从而促进肿瘤进展。

最近研究表明，在肿瘤发生过程中，单核细胞趋化蛋白（MCP）家族的CCL2趋化因子通过其受体CCR2介导骨髓来源的单核细胞向血管周围肿瘤区域的迁移，从而促进肿瘤发展。这些促瘤巨噬细胞在TAM中主要表现为脂质负载巨噬细胞（LLM）。巨噬细胞通过其固有的吞噬功能和补体激活途径吞噬髓鞘碎片获得LLM表型，从而增强TAM的免疫抑制功能并促进肿瘤生长。此外，肿瘤微环境通常是缺氧的，缺氧诱导因子1α（HIF1α）的转录激活上调巨噬细胞中豆荚蛋白（LGMN）的表达，导致免疫抑制。

2.3. M2型TAM：免疫逃逸和肿瘤支持的驱动因素

通过对临床GBM样本的蛋白质组学和单细胞转录组学分析，研究人员揭示了M2样TAM与恶性肿瘤细胞之间的相互作用机制。M2样TAM分泌磷蛋白SPP1，其与胶质瘤细胞上的CD44受体结合并激活PI3K/Akt通路。该激活稳定并促进HIF-1α的核转位，诱导碳酸酐酶IX（CA9）表达。CA9驱动的细胞外酸化维持pH稳态，并促进免疫抑制微环境，支持免疫逃逸、治疗抵抗和胶质瘤进展。M2型巨噬细胞的标志基因包括CCL2、CXCR2、CXCR4、IL10、IL6、TGFB1、TGFB2和TGFB3。此外，最近研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体7型（PTPN7）可能作为巨噬细胞和小胶质细胞极化的促进因子，有利于小胶质细胞向M2表型转化，从而缓解炎症并保护胶质瘤细胞免受巨噬细胞和小胶质细胞介导的免疫杀伤。同时，髓系细胞2上触发受体（TREM2）的表达水平与M2亚型TAM密切相关，并且TREM2表达与免疫检查点分子之间存在显著相关性。低水平的TREM2表达可以抑制M2型极化。此外，IL4诱导基因1（IL4I1）主要在M2样巨噬细胞上表达，驱动胶质瘤进展并调节M2亚型极化。

缺氧是肿瘤微环境的共同特征，而核因子-κB（NF-κB）信号通路是缺氧条件下最重要的肿瘤相关通路之一。研究人员使用从小鼠骨髓来源的巨噬细胞构建的缺氧-TAM模型，研究了NF-κB通路的关键下游分子p50。他们证明，肿瘤细胞分泌的富含半胱氨酸蛋白（SPARC）和缺氧诱导的乳酸协同激活p50，促进缺氧-TAM极化并导致免疫抑制。此外，研究表明，缺氧驱动胶质瘤干细胞（GSC）产生更高水平的谷氨酸，激活局部神经元活动，并通过神经元来源的外泌体中富含的miR-200c-3p促进小胶质细胞向M2表型极化，从而加速GBM进展。喹啉酸（QA）在神经系统疾病中具有独特作用，其积累已被确定为GBM免疫抑制微环境中的关键代谢检查点，驱动巨噬细胞向M2表型极化。QA由肿瘤微环境中的髓系免疫细胞利用肿瘤细胞分泌的犬尿氨酸代谢产生。QA通过结合巨噬细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸受体激活下游信号通路，导致转录因子叉头框蛋白O1（FoxO1）的磷酸化和降解。FoxO1原本是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达的负调控因子。其降解解除了对PPARγ的抑制，从而显著上调PPARγ的表达和转录活性。PPARγ的激活直接驱动巨噬细胞表达典型的M2标志物，并赋予它们强大的抑制CD8⁺ T细胞增殖和功能的能力，从而形成免疫抑制表型。缺氧也可能通过激活HIF1A-FOSL2轴募集单核细胞并诱导其极化为M2样巨噬细胞。此外，乳酸代谢水平与M2型巨噬细胞呈正相关，TAM通过激活G蛋白偶联受体65（GPR65）响应乳酸刺激，并分泌高迁移率族蛋白B1（HMGB1），从而诱导巨噬细胞向M2表型极化。

3. 治疗策略：靶向胶质瘤中TAM的小分子药物

3.1. 减少巨噬细胞浸润和清除小胶质细胞

胶质瘤治疗中的小分子药物可有效抑制巨噬细胞浸润并清除颅内小胶质细胞，从而调节肿瘤免疫微环境并增强抗肿瘤疗效。一种常见的治疗策略是重新利用FDA批准用于其他癌症的药物来治疗胶质瘤。例如，研究人员将FDA批准用于前列腺癌的药物阿比特龙（Abi）与孕酮（Prog）联合使用。研究发现，Prog通过调节糖酵解代谢途径增强Abi的抗肿瘤作用，抑制肿瘤生长，同时减少树突状细胞和单核细胞的募集。此外，Kosiankova等人证明了口服氯法齐明（CFZ）联合TMZ在大鼠胶质瘤模型中的疗效。对免疫抑制性小胶质细胞的标志物CD206的分析表明，该组合显著减少了单核细胞和巨噬细胞的募集，并降低了TMZ耐药性。

另一种常见的方法是开发针对特定分子的小分子抑制剂以提高治疗精度。例如，研究发现，在IDH野生型胶质瘤中，小胶质细胞和巨噬细胞的浸润与长链非编码RNA（LOC）的高表达密切相关。RNA-RNA结合蛋白复合物LOC-DHX15通过双重前馈环激活NF-κB信号通路，促进癌细胞中LOC的表达，并驱动小胶质细胞和巨噬细胞的浸润。这一发现为设计靶向RNA-RBP相互作用的小分子药物提供了关键基础。SMC是一种模拟化合物，可抑制cIAP1、cIAP2和XIAP等不良生物标志物，并通过诱导凋亡减少巨噬细胞和小胶质细胞的数量，从而缓解TAM介导的免疫抑制。Chen等人通过体外实验发现，PTEN的缺失激活了SRC/AKT信号，导致转录共激活因子YAP1在细胞核中积累。YAP1与转录增强关联结构域（TEAD）转录因子结合，直接结合赖氨酰氧化酶（LOX）基因的启动子并增强其组蛋白H3K27乙酰化水平，从而显著上调和分泌LOX。分泌到肿瘤微环境中的LOX作为一种强大的趋化因子，被巨噬细胞表面的β1整合素（ITGB1）识别和内化。随后，它通过产生活性氧H₂O₂激活富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（PYK2），特异性驱动巨噬细胞的迁移和浸润。这些被募集的TAM被极化为M2表型，并分泌大量骨桥蛋白（也称为SPP1），从而通过抑制胶质瘤细胞凋亡和促进肿瘤血管生成来支持肿瘤生长。研究人员在PTEN缺陷的GBM动物模型中使用了LOX抑制剂进行实验。结果表明，小分子抑制剂显著减少了TAM浸润，降低了SPP1水平，诱导了细胞凋亡并抑制了血管生成，显著提高了小鼠的存活率。

来自天然产物的小分子药物也因其低毒性和来源丰富而广泛应用于疾病治疗。Qian等人验证了天然产物成分“鱼藤素”的抗肿瘤作用。鱼藤素通过靶向和抑制CCL2/NF-κB信号轴在GBM中发挥抗肿瘤作用。它在转录水平下调CCL2表达，并可能直接结合CCL2蛋白，从而抑制下游PI3K/Akt/NF-κB通路，表现为PI3K、Akt和NF-κB磷酸化的减少以及NF-κB核转位的减少。这种抑制破坏了NF-κB通常上调CCL2转录的正反馈环，导致对整个通路的放大抑制。因此，CCL2介导的趋化信号的中断显著减少了TAM的募集和浸润。此外，鱼藤素通过改变TAM的极化状态重编程TME，增加了抗肿瘤、经典激活（M1样，iNOS⁺）表型的比例，同时减少了促肿瘤、替代激活（M2样，CD163⁺/CD206⁺）表型的比例。减少TAM浸润和表型重编程的联合效应与直接抑制NF-κB驱动的肿瘤细胞存活和增殖协同作用，最终抑制血管生成和GBM进展。

3.2. 促进TAM的M1极化

干扰素基因刺激物（STING）信号通路在调节巨噬细胞极化中起关键作用。IRF3通过招募磷酸化的STING激活I型干扰素（IFN）的产生，从而诱导促炎细胞因子的释放并促进巨噬细胞向M1表型极化。将STING激动剂与CD47抗体联合使用可以诱导TAM极化为M1表型。最近的研究进一步证实，STING激动剂8803上调共刺激因子并下调M2极化标志物。Yang等人发现，一种天然产物提取物可激活STING信号通路，驱动小胶质细胞向M1极化，并抑制胶质瘤细胞增殖。此外，NF-κB作为STING的次级信号分子，激活非经典通路，导致I型IFN表达减少。Bai等人通过敲除RNA结合蛋白（RBM47）抑制了M2极化，并揭示了RBM47与NF-κB之间的正反馈环。他们使用天然产物薯蓣皂苷抑制RBM47表达，减少M2巨噬细胞极化的同时增强了巨噬细胞的吞噬能力。此外，木犀草素是一种来源于食物的天然化合物，通过调节包括NF-κB在内的多个信号通路，抑制TGF-β1介导的巨噬细胞M2极化，并促进IL-6等促炎因子的表达。

经典的巨噬细胞激活途径依赖于IFN和TNF-α的表达。Li等人发现，TCF12/VSIG4轴通过抑制IFN和TNF-α表达促进M2极化。他们使用乳腺癌药物“帕博西尼”降低TCF12表达，从而减少VSIG4的转录和表达，并抑制小胶质细胞的M2极化。此外，临床研究表明，抗癫痫药物左乙拉西坦靶向抗炎外泌体如CD163、IL-10和TGF-β，将小胶质细胞从M2重编程为M1表型。

黄芪（AR）和龙葵（SN）的复合物（ARSN）已被证明可促进巨噬细胞向M1表型极化。对M1标志物CD86和M2标志物CD206的检测表明，ARSN显著降低了M2巨噬细胞的比例。

此外，地塞米松和galunisertib的组合通过拮抗CSF-1R信号通路抑制胶质母细胞瘤生长，表明CSF-1R是免疫治疗的重要靶点。Valentina等人发现，CSF1R抑制剂GW2580在体外处理胶质瘤类器官模型时，下调了M2标志物MRC1和IL-6，并在处理胶质瘤类器官模型时显著降低了CCL13表达，进一步证实了其对M2极化的抑制作用。Zhang等人使用人参皂苷RK3降低PPARγ表达和CCL2分泌，从而抑制巨噬细胞的M2极化。

研究表明，中枢神经系统渗透性SMAC模拟物GDC-0152（SMg）可以将巨噬细胞极化重编程为抗肿瘤表型。对CD45⁺小胶质细胞的检测显示，SMg显著增强了巨噬细胞的抗肿瘤功能。

3.3. 调节TAM的免疫功能

尽管针对经典免疫检查点如PD-L1、PD-1和CTLA-4的疗法在多种癌症中取得了显著成功，但尚未开发