基于邻氨基联苯的USP7抑制剂通过PD-L1降解激活抗肿瘤免疫治疗结直肠癌

《International Immunopharmacology》：Discovery of o-aminodiphenyl-based USP7 inhibitor for immune activation and antitumor response in colorectal cancer

本研究报道了一种新型邻氨基联苯衍生物U-20作为高效USP7抑制剂（IC50=83 nM），通过诱导PD-L1泛素化降解重塑肿瘤免疫微环境，在微卫星稳定型结直肠癌模型中显著增强CD8+T细胞杀伤功能并抑制肿瘤生长，为免疫治疗耐药患者提供了新策略。

　　

背景

结直肠癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其中微卫星稳定型肿瘤对免疫检查点抑制剂反应不佳。泛素特异性蛋白酶7（USP7）能够稳定程序性死亡配体1（PD-L1），从而促进肿瘤免疫逃逸。

方法

通过筛选、合成和优化，我们鉴定出邻氨基联苯衍生物U-20作为一种高效的USP7抑制剂（IC₅₀ = 83 nM）。我们利用体外酶学和细胞实验、T细胞杀伤实验以及具有免疫活性的CT26结直肠癌小鼠模型，评估了USP7抑制、PD-L1调节和免疫激活的效果。

结果

U-20选择性结合USP7，通过蛋白酶体介导的降解途径 destabilize PD-L1，并增加PD-L1的多聚泛素化，而不影响其转录。在结直肠细胞与T细胞共培养体系中，U-20增强了CD8⁺ T细胞的细胞毒性和细胞因子（IFN-γ, TNF-α）分泌，这些效应可被泛素化抗性的PD-L1突变体所消除。在体内实验中，U-20显著抑制了肿瘤生长，增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润，并提高了效应细胞因子的水平，且未表现出明显毒性。

结论

U-20通过阻断USP7介导的PD-L1稳定，有效重编程了结直肠癌的免疫微环境，从而恢复了抗肿瘤免疫力。这些发现为将USP7抑制作为结直肠癌（尤其是微卫星稳定型疾病）的新型免疫治疗策略提供了临床前依据。