theRNA：首个功能RNA疗法综合知识库——涵盖多种治疗模式与疾病应用的突破性资源

《Nucleic Acids Research》：theRNA: a curated knowledgebase of functional RNA therapeutics spanning diverse modalities and disease applications

本文推荐研究人员开发了首个专门收录实验验证RNA疗法的综合数据库theRNA，涵盖mRNA、siRNA、miRNA、lncRNA、circRNA、shRNA、ASO、aptamer和CRISPR相关RNA等9种模态，系统整合6860个靶向1310种疾病的治疗条目。该资源通过标准化注释递送系统、化学修饰及多组学数据，解决了RNA治疗领域数据碎片化问题，为加速精准药物研发提供关键平台。

　　

随着mRNA疫苗在新冠疫情防控中的成功应用，RNA疗法正以革命性姿态重塑精准医疗格局。然而这个快速发展的领域面临着一个核心矛盾：尽管已有大量研究证实各类功能RNA（包括信使RNA、小干扰RNA、微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、短发夹RNA、反义寡核苷酸、适配体和CRISPR相关RNA）的治疗潜力，但相关数据分散在数以万计的文献中，缺乏统一规范的整合平台。这种数据碎片化现状严重阻碍了研究人员对RNA治疗机制的深入理解和新药开发进程。

为解决这一瓶颈问题，中山大学肿瘤防治中心团队在《Nucleic Acids Research》发表了首个功能RNA疗法专用知识库theRNA。该研究通过系统检索PubMed截至2025年5月的11126篇文献，采用多级筛选策略最终纳入6860个经实验验证的RNA治疗条目。研究团队建立了严格的纳入标准：要求必须具有明确治疗意图、功能验证数据（如qRT-PCR、Western blot、MTT实验等）、机制关联证据以及完整的元数据记录。值得注意的是，该数据库特别排除了仅基于高通量测序数据而缺乏功能验证的研究，确保所有收录条目均具有可靠的实验支撑。

关键技术方法包括：基于组合关键词策略的文献检索系统（覆盖9种RNA模态与疾病术语）；多级证据过滤流程（强调功能验证实验）；疾病本体论（Disease Ontology）标准化注释；多组学数据整合（TCGA、GTEx、CCLE等数据库）；单细胞RNA测序分析流程（Seurat软件进行质控与聚类）；以及模块化元数据采集框架（涵盖递送系统、化学修饰等8个维度）。

数据库内容

theRNA呈现出明显的技术发展不均衡性：mRNA疗法以2056个条目（1458项人类研究）占据主导地位，反映出新冠疫苗研发的推动效应；而circRNA（8项）和lncRNA（24项）等新兴模态仍处于探索阶段。疾病分布分析显示，COVID-19以892个条目（13%）成为最集中的研究方向，各类癌症合计占比达32.1%，凸显RNA疗法在传染病和肿瘤领域的应用优势。

治疗性RNA与靶标特征

通路富集分析揭示RNA治疗靶标显著富集于"腺体发育"（gland development）、"上皮细胞增殖"（epithelial cell proliferation）等发育与免疫调节过程。靶标分布模式分析发现shRNA与mRNA存在457个共享靶点，而调控性RNA（如miRNA、CRISPR相关RNA）则呈现独特的靶标偏好性。

单细胞分辨率分析显示，前五大靶基因（VEGFA、BIRC5、BCL2、EGFR、ABCB1）在前列腺癌微环境中呈现细胞类型特异性表达：VEGFA主要表达于肥大细胞，而EGFR特异性表达于成纤维细胞。这种细胞异质性特征强调了靶向治疗需考虑微环境因素。

网络界面与使用

数据库采用分层浏览与高级搜索双模式，支持按物种、RNA类别等12个维度的组合查询。详情页创新性地整合了治疗概况、疾病表征、分子靶标分析等8个模块，特别是"治疗递送与制剂规范"模块详细记录了脂质纳米粒（LNP）组成、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联等关键技术参数。

该研究通过建立首个功能RNA疗法专用数据库，解决了领域内数据孤岛问题。其创新性体现在三个方面：一是覆盖模态的完整性（9类RNA治疗剂），二是证据等级的严格性（强调功能验证），三是注释维度的系统性（从序列到临床参数）。研究证实不同RNA模态存在明显的靶标偏好性，且关键治疗靶点在肿瘤微环境中呈现细胞类型特异性表达，这些发现为个性化RNA疗法设计提供了重要依据。随着RNA药物研发进入爆发期，theRNA有望成为连接基础研究与临床转化的重要桥梁，推动精准医疗向更高层次发展。