锥虫中的跨损伤合成与微同源性介导的末端连接修复

《PLOS Pathogens》：Translesion synthesis and microhomology-mediated end-joining repair in trypanosomatids

Trypanosomatid寄生虫通过微同源末端连接（MMEJ）和跨 lesion 合成酶（TLS）修复宿主氧化应激引起的DNA损伤，并依赖Trypanothione系统维持红ox平衡。这些修复机制影响基因组稳定性和药物敏感性，为开发针对性治疗提供靶点。

　　试panosomatid寄生虫及其引发的疾病每年影响超过30亿人。为了开发这些疾病的治疗方法，理解这些寄生虫的生物学机制至关重要，这些机制能够保护寄生虫免受宿主带来的氧化损伤。寄生虫在宿主环境中生存的关键之一是抵御由宿主产生的活性氧（ROS）造成的损害。ROS不仅来源于宿主的免疫反应，还与寄生虫自身的线粒体代谢有关。寄生虫必须修复或绕过这些DNA损伤，才能继续其基因组的复制。本文将探讨试panosomatid如何利用微同源介导的末端连接（MMEJ）修复DNA双链断裂，以及如何通过跨损伤DNA合成（TLS）绕过氧化损伤的碱基。

在试panosomatid中，DNA损伤的修复和绕过是它们生存和适应宿主环境的重要策略。ROS的产生不仅来自于宿主的免疫反应，还可能来自寄生虫自身的代谢过程。这种氧化应激会损害寄生虫的核DNA和线粒体DNA（kDNA），因此，寄生虫必须具备高效的修复机制。试panosomatid的修复系统包括多种机制，如核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）和碱基切除修复（BER）。其中，BER在修复氧化损伤方面尤为重要。例如，8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）是常见的氧化损伤产物，通过特定的DNA糖苷酶被识别并移除，从而启动修复过程。然而，试panosomatid在某些方面与哺乳动物有所不同，例如在某些物种中，其NTH1蛋白无法有效移除某些氧化损伤，这提示可能需要其他修复机制。

跨损伤DNA合成（TLS）是另一种关键的修复策略，允许寄生虫在DNA复制过程中绕过受损碱基。TLS依赖于特定的DNA聚合酶，如Y家族的Rev1、Pol η和Pol κ。这些聚合酶在试panosomatid中普遍存在，但Pol ι似乎缺失。此外，X家族的Pol β在这些寄生虫中也扮演重要角色，特别是在碱基切除修复过程中。TLS的使用不仅有助于寄生虫维持基因组完整性，还可能增强其对药物的耐受性。例如，试panocidal药物苯扎咪唑（Benznidazole）通过氧化核苷酸池诱导DNA损伤，而寄生虫中某些修复聚合酶的过表达可显著提高其对药物的抵抗力。这表明，TLS不仅是DNA修复的手段，也是寄生虫产生抗药性的潜在机制之一。

DNA双链断裂（DSB）的修复机制同样重要。在试panosomatid中，DSB的修复主要依赖于同源重组（HR）和微同源介导的末端连接（MMEJ），因为它们缺乏完整的非同源末端连接（NHEJ）系统。HR依赖于姐妹染色体之间的重组，而MMEJ则通过微同源序列的配对进行修复。这两种机制在寄生虫的基因组稳定性和适应性中起着关键作用。例如，MMEJ在试panosomatid中能够促进抗原变异，这对于逃避宿主免疫系统至关重要。HR则被用于调节寄生虫的基因表达，特别是在其生命周期中需要适应不同宿主环境时。此外，某些寄生虫如锥虫和利什曼原虫的基因组变异与氧化损伤密切相关，这进一步说明了DNA修复和氧化应激之间的复杂关系。

寄生虫的生存不仅依赖于其DNA修复能力，还与氧化应激的管理密切相关。试panosomatid通过独特的红ox调控系统来应对氧化损伤，其中包括一种名为trypanothione的分子。这种分子是由谷胱甘肽衍生而来，能够维持细胞的氧化还原平衡，并与核苷酸还原酶（RNR）相互作用，确保DNA合成的顺利进行。在某些情况下，trypanothione的合成与寄生虫的生长和生存密切相关，例如在试panosomatid中，trypanothione合成酶（TryS）的缺失会导致寄生虫无法在宿主中存活，这表明该系统在寄生虫的适应性中起着关键作用。此外，试panosomatid还利用其他抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化物酶来处理不同的ROS类型，以维持细胞的稳定性和功能。

试panosomatid的DNA修复和氧化应激管理机制在它们的生命周期中起着至关重要的作用。例如，当寄生虫在宿主体内时，会经历高水平的氧化应激，这不仅影响其DNA完整性，还可能影响其复制和生存能力。而在宿主细胞外，如在昆虫宿主中，寄生虫同样需要应对来自自身代谢的氧化损伤。因此，寄生虫的DNA修复系统必须具备高度的适应性，以确保其在不同环境中的生存和传播。

目前，针对试panosomatid相关疾病的治疗方法主要依赖于诱导氧化应激，但这些药物往往无法有效抑制寄生虫的DNA修复能力，从而导致耐药性的产生。因此，未来的研究应更多关注寄生虫特有的DNA修复机制，特别是那些与宿主不同的部分。通过开发针对这些特异性机制的药物，不仅可以提高治疗效果，还能减少对宿主的副作用。此外，理解寄生虫的基因组变异机制及其与氧化损伤的关系，有助于设计更有效的治疗策略，以应对寄生虫的遗传多样性。总之，试panosomatid的DNA修复和氧化应激管理机制是其生存和适应宿主环境的关键，深入研究这些机制对于开发新的治疗方法具有重要意义。