中国南方HIV相关跗骨真菌病的预后模型：一项大规模回顾性研究

《PLOS Pathogens》：Prognostic model of HIV-associated talaromycosis in south China: A large-scale retrospective study

HIV相关隐球菌病的高风险患者早期识别困难，本研究通过回顾性队列分析（2011-2023，n=1892）构建并验证动态预后模型。采用Cox回归筛选出8个独立预测因子（缺乏淋巴结/肝脾肿大、呼吸急促、白细胞/血小板减少、低白蛋白血症、LDH/BUN升高），通过分层数据建立 nomogram 模型，验证显示7/14/28天AUC分别为0.905/0.863/0.838，C-index 0.813-0.841，决策曲线分析证实临床净获益显著。模型成功区分高危（28天死亡率＞50%）与低危（＞90%）人群，为资源有限地区提供快速风险分层工具。

　　### HIV相关马拉色菌病的动态预后模型开发与验证

HIV相关马拉色菌病（Talaromycosis）是一种在免疫功能受损人群中较为常见的机会性感染，其病情复杂且具有较高的死亡率，即便有现有治疗手段也难以有效控制。这种疾病主要影响免疫系统受损的患者，尤其是那些CD4+ T细胞计数较低的个体。由于早期识别高危患者仍面临诸多挑战，尤其是在资源有限的医疗环境中，因此开发一个能够快速评估风险的动态预后模型显得尤为重要。本文旨在探讨这种疾病的预后因素，并构建一个基于临床数据的动态预测模型，以帮助临床医生进行更精准的风险评估和治疗决策。

#### 疾病背景与挑战

马拉色菌病是由马拉色菌（Talaromyces marneffei）引起的系统性感染，主要在东南亚、中国南部及印度东北部等地区流行。这种真菌通常通过皮肤、肺部、肝脏、脾脏、淋巴结和骨髓等多器官扩散，导致严重的临床后果。随着HIV感染的广泛传播和抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，尽管某些抗真菌药物如两性霉素B（AMB）、伊曲康唑（itraconazole）和伏立康唑（voriconazole）已广泛使用，但马拉色菌病的死亡率依然较高，介于11.3%至20.0%之间。这一高死亡率部分归因于对病情严重患者识别和治疗的延迟，尤其是在初级医疗机构中，缺乏有效的风险评估工具可能导致误诊或治疗延误，从而加剧病情进展。

为了更好地应对这一挑战，研究者们一直在探索能够快速识别高危患者的预后模型。这些模型通常基于临床数据，如生命体征、症状、实验室检查结果等，以实现对病情的早期评估。然而，以往的研究大多样本量较小，模型仅通过内部验证，缺乏独立测试，且未能全面评估不同时间点的死亡风险。因此，迫切需要一个更为全面、可靠的预后模型，能够结合临床指标，提供准确的风险评估，并在实际临床中发挥作用。

#### 方法与模型构建

本研究采用回顾性队列研究方法，分析了2011年至2023年间在广州第八人民医院（GZ8H）接受治疗的1,892例HIV相关马拉色菌病患者的临床数据。研究将患者分为三个组别：训练组（2011–2020年，共1,435例）和内部验证组（2011–2020年，共431例），以及独立测试组（2021–2023年，共457例）。通过Cox比例风险模型，研究者们筛选出八个独立且容易获取的临床指标，包括淋巴结肿大缺失、脾大缺失、呼吸频率升高、白细胞计数升高、血小板计数降低、白蛋白水平降低、乳酸脱氢酶（LDH）升高以及血尿素氮（BUN）升高。这些指标均与不良预后密切相关，具有显著的统计学意义。

为了提高模型的临床实用性，研究者们将这些连续变量划分为具有临床意义的类别，并通过构建风险预测图（nomogram）进行综合评估。nomogram模型基于Cox回归分析的结果，能够预测患者在7天、14天和28天内的不良预后概率。模型的性能通过时间依赖的AUC曲线、C指数、校准曲线和决策曲线分析（DCA）进行评估。结果显示，该模型在训练组、内部验证组和独立测试组中均表现出良好的区分能力和预测准确性。特别是在独立测试组中，7天、14天和28天的AUC分别为0.851、0.832和0.807，C指数为0.813至0.841，表明模型具有较高的临床适用性。

#### 结果分析

研究结果显示，在1,892例患者中，14.1%（266例）出现了不良预后，包括163例在院死亡和103例因临床恶化而被转出医院。与良好预后患者相比，不良预后患者表现出更高的年龄（中位数41.0岁 vs 38.0岁）、更少的淋巴结肿大（49.2% vs 72.1%）和脾大（42.1% vs 59.8%），但更多的消化系统受累（49.2% vs 37.7%）。此外，不良预后患者在血流动力学不稳定方面表现更明显，包括呼吸频率升高（21次/分钟 vs 20次/分钟）和休克指数升高（1.0 vs 0.9）。血液学异常包括白细胞增多（19.2% vs 5.8%）、血小板减少（56.5×10?/L vs 129.0×10?/L）以及严重贫血（13.9% vs 6.9%）。这些指标均与不良预后密切相关，反映了免疫系统紊乱、全身性炎症和器官损伤的病理生理机制。

通过生存分析，研究者们进一步验证了这些指标在不同风险分层中的有效性。结果显示，低风险组患者的28天生存率超过90%，而高风险组患者的生存率则低于50%。这表明，该模型能够有效地将患者分为不同的风险等级，为临床决策提供有力支持。此外，模型在不同时间点（7天、14天、28天）均表现出良好的稳定性，说明其预测能力具有时间相关性，能够帮助医生在患者入院后的早期阶段进行风险评估。

#### 临床意义与应用潜力

该模型的临床价值在于其能够为医生提供快速、准确的风险评估工具。通过将八个临床指标整合到一个动态nomogram中，医生可以在短时间内识别出高风险患者，并采取相应的干预措施。例如，对于预测28天死亡风险超过50%的患者，可以优先启动两性霉素B治疗、转诊至三级医院或直接转入重症监护室（ICU）进行强化治疗。这种基于数据驱动的风险评估方法有助于优化医疗资源的分配，提高治疗效率，尤其是在资源有限的地区。

此外，该模型还揭示了马拉色菌病在不同季节的发病率和不良预后率存在显著差异。冬季的病例数最少，但不良预后率最高，达到18.3%。这可能与冬季的气候条件有关，如湿度较低，导致真菌的传播受限，但免疫功能进一步受损的患者更容易出现严重并发症。而夏季和秋季的病例数较多，但不良预后率相对较低。这一发现提示，季节性因素可能在疾病的传播和预后中起到一定作用，值得进一步研究。

#### 未来展望与研究局限

尽管该模型在多个方面表现出色，但仍存在一些局限性。首先，研究采用了回顾性数据，可能无法全面捕捉患者在治疗过程中的动态变化，如抗真菌治疗方案的调整或免疫状态的波动。其次，虽然模型在2021–2023年的独立测试组中表现出良好的外部验证性，但仍需在多中心研究中进一步验证其适用性。最后，该模型主要用于HIV相关马拉色菌病的预测，无法直接推广到其他机会性感染的患者群体，如肺孢子虫肺炎、巨细胞病毒肺炎、隐球菌性脑膜炎或结核病等。因此，未来的研究需要探索更广泛的临床应用，并结合其他相关指标进行模型的优化。

总的来说，本研究开发并验证了一个基于临床数据的动态预后模型，能够有效区分高风险和低风险患者，并在实际临床中发挥重要作用。该模型的建立不仅有助于提高HIV相关马拉色菌病的预后评估准确性，还为临床医生提供了实用的风险评估工具，从而改善患者的治疗结局。