中国非流行地区儿童人群中被忽视的布鲁氏菌病：临床表现及重症风险的预测（以云南省为例）

《PLOS Pathogens》：Neglected brucellosis in pediatric populations from non-endemic regions: Clinical manifestations and prediction of severe disease in Yunnan Province, China

儿童布鲁氏菌病在非疫区云南的流行病学特征及预测模型研究，纳入2015-2024年62例患儿，发现发热（95.2%）、脑膜脑炎（21%）及关节痛（51.6%）为主要临床表现，严重并发症组ESR（36 mm/h）和IgM（1.43 g/L）显著升高。应用Boruta算法筛选关键预测因子，随机森林模型（AUC=0.97）最佳，并开发Shiny平台实现临床风险实时评估。

　　在云南这样一个并非布鲁氏菌病传统流行区域，儿童群体中该疾病的诊断和治疗仍面临挑战。尽管云南的发病率相对较低，但布鲁氏菌病在该地区的临床表现具有一定的非典型性，且可能引发严重并发症，使得其成为医学界关注的焦点。本文通过一项回顾性研究，分析了2015年至2024年间在昆明儿童医院确诊的62例儿童布鲁氏菌病病例，旨在探讨其临床特征，并建立一个能够预测严重并发症的模型。该研究采用机器学习方法，结合多种临床指标，评估了不同预测模型的性能，并开发了一个基于Web的预测工具，以辅助临床医生进行风险评估。

### 研究背景与意义

布鲁氏菌病是一种全球性分布的动物源性传染病，主要影响农业和畜牧业从业者，但近年来其传播范围不断扩大，甚至在非流行区域也出现了上升趋势。特别是在亚洲和非洲，该病的发病率较高，而中国的主要流行区域集中在内蒙古、宁夏、新疆和甘肃等畜牧业发达地区。相比之下，云南作为一个非畜牧地区，其布鲁氏菌病的发病率较低，仅为每10,000人中1.4806例。然而，由于云南近年来城市化和农业活动的扩展，以及与周边地区的贸易往来，布鲁氏菌病的病例数量逐渐上升，尤其是在2023和2024年，病例数显著增加，分别达到前一年的17.7%和19.4%。这表明，即使在非流行区域，儿童布鲁氏菌病也值得引起重视。

### 研究方法与数据收集

本研究采用回顾性分析方法，收集了昆明儿童医院2015年至2024年间确诊的62例儿童布鲁氏菌病病例。这些病例被分为两组：一组为出现严重并发症的病例（共15例），另一组为无严重并发症的病例（共47例）。研究人员通过电子病历系统提取了临床特征数据，包括一般信息、症状与体征、实验室检查结果、治疗方式、疗效和预后情况。随后，采用Boruta算法筛选出核心预测因素，并构建了六种机器学习模型，包括随机森林（Random Forest）、XGBoost等，以评估其在预测严重并发症方面的有效性。

### 研究结果与分析

在临床特征方面，研究发现发热是儿童布鲁氏菌病最常见的症状，占95.2%；关节疼痛则在51.6%的病例中出现。此外，脑膜脑炎在13例中被观察到，占21%，而骶髂关节炎仅在2例中发现，占3%。实验室检查结果显示，严重并发症组的血沉（ESR）和IgM水平显著高于一般组。具体而言，严重并发症组的ESR中位数为36 mm/h，而一般组为19.5 mm/h；IgM水平分别为1.43 g/L和0.98 g/L。这说明ESR和IgM可能在预测严重并发症中具有一定的临床价值。

在不同体液的培养结果方面，骨髓培养的阳性率最高，达到95%（19/20），其次是血液培养（84%），而滑液培养的阳性率仅为67%（2/3），脑脊液培养的阳性率则非常低，仅2%（1/43）。这一结果提示，虽然脑脊液培养在诊断脑膜脑炎方面具有重要价值，但其敏感性较低，可能不足以作为常规诊断手段。相比之下，骨髓和血液培养在诊断布鲁氏菌病方面具有更高的可靠性。

在治疗方面，研究发现大多数儿童接受了联合用药治疗，其中最常见的治疗方案是复方新诺明、利福平和头孢曲松的组合（24.2%），其次是多西环素与利福平（22.6%）和复方新诺明与利福平（17.8%）。此外，还有部分病例采用了利福平和头孢曲松钠的组合（16.1%）。研究还发现，61名儿童在治疗后未出现复发，仅有一例出现长期后遗症，如跛行。

在模型构建方面，研究使用了Boruta算法进行变量筛选，最终确定了疾病持续时间、发热持续时间、IgM水平和ESR作为关键预测因素。其中，随机森林模型在预测严重并发症方面表现最佳，其曲线下面积（AUC）达到了0.970，显著优于其他模型，如XGBoost（AUC=0.924）、MLP（AUC=0.879）、朴素贝叶斯（AUC=0.855）、逻辑回归（AUC=0.809）和K近邻（AUC=0.591）。决策曲线分析（DCA）进一步表明，随机森林模型在不同阈值概率下提供了最高的净效益，证明其在临床实用性方面具有显著优势。基于这些结果，研究团队开发了一个基于Shiny框架的Web预测工具，能够帮助临床医生快速评估患儿的严重并发症风险。

### 临床特征与流行病学分析

从流行病学角度来看，研究发现布鲁氏菌病在云南的病例具有一定的季节性特征，夏季和春季是主要的高发季节，分别占48.4%和25.8%。冬季和秋季的病例较少，分别为11.2%和14.5%。这一季节分布可能与云南的气候特点有关，夏季的高温和降雨可能增加了人与动物接触的机会，进而提高了感染风险。此外，云南的地理分布显示，昆明市的病例数量最多，占38.7%，其次是曲靖市（32.3%）、红河州（17.7%）、昭通市（3.2%）、玉溪市和楚雄州各占1.6%，而六盘水市则有4.8%的病例。在县级层面，鲁甸县的病例最多，占19.4%，其次是宜良县和陆良县各占11.3%，其他地区则病例较少。

在性别分布方面，男性患儿占60%，女性占40%。这一比例可能与男性儿童更多参与户外活动，以及更容易接触到感染源有关。年龄分布方面，患儿的中位年龄为4.91岁，其中严重并发症组的中位年龄为4.5岁，一般组为4.91岁。虽然两组之间年龄差异不显著（p=0.622），但这一数据提示，儿童群体中，年龄较大的患儿可能更容易发展为严重病例。此外，体重方面，两组之间差异也不显著，中位体重均为15 kg。

### 临床表现与并发症分析

在临床表现方面，发热是最常见的症状，占95.2%，而关节疼痛占51.6%。其他症状如多汗、咳嗽、疲劳、头痛和呕吐/腹泻则相对较少。在体征方面，脾大最为常见，占35.5%，其次是关节肿胀（30.6%）、肝大（24.2%）和淋巴结肿大（21.0%）。皮疹在9例患儿中出现，占14.5%。值得注意的是，尽管大多数病例以发热和关节疼痛为主，但也有部分患儿并未出现典型发热，这可能影响早期诊断。

在并发症方面，研究发现肺炎是最常见的并发症，占22.6%（14例），其次是脑膜脑炎（21.0%）。关节受累方面，髋关节和膝关节是最常见的受影响部位，分别占9.7%和6.5%。相比之下，成人的布鲁氏菌病更常表现为骶髂关节炎。这可能与儿童的血脑屏障尚未完全发育有关，使得布鲁氏菌更容易侵入中枢神经系统，从而引发脑膜脑炎。此外，研究还发现，许多患儿来自农村地区，频繁接触牲畜以及医疗资源不足可能增加了感染风险。

### 诊断方法与挑战

在诊断方面，骨髓培养的阳性率最高，达到95%，而血液培养的阳性率为84%。相比之下，脑脊液培养的阳性率仅为2%，这提示在诊断中枢神经系统感染时，脑脊液培养可能不够敏感。研究指出，这可能与实验室的检测方法有关，例如采用富集培养基和重复血液培养，提高了检测的敏感性。然而，传统的培养方法存在一定的局限性，因此PCR技术和下一代测序（NGS）等分子诊断方法正在逐渐成为新的趋势。PCR可以提供快速、特异的诊断结果，而NGS则能够同时检测多种病原体，提高诊断的准确性和灵敏度。

### 预测模型的意义与局限性

本研究开发的预测模型具有重要的临床意义。通过结合炎症标志物（如ESR和IgM）与机器学习方法，尤其是随机森林模型，可以有效预测儿童布鲁氏菌病的严重并发症风险。这一模型的建立不仅有助于提高诊断的准确性，还能为临床决策提供科学依据，尤其是在非流行区域，能够帮助医生识别高风险病例，及时采取干预措施。然而，研究也指出了其局限性。首先，该研究为单中心研究，样本量相对较小，可能无法全面反映云南省的流行情况。其次，由于是回顾性研究，可能存在选择偏倚。此外，尽管本研究的血液培养阳性率较高，但这可能与实验室采用的重复培养和富集培养基有关，而这些方法在其他研究中并不普遍。最后，IgM抗体水平的检测使用了半定量ELISA方法，结果的解释依赖于特定平台的阈值，这可能影响不同研究之间的可比性。

### 研究的现实意义与未来展望

本研究的发现对于提高非流行区域对儿童布鲁氏菌病的认识具有重要意义。在云南，尽管该病并非传统高发地区，但近年来的病例增长表明，该病在该地区的威胁正在增加。因此，临床医生应提高警惕，结合患者的流行病学史和实验室检测结果，避免误诊或漏诊。此外，研究还强调了机器学习在疾病预测中的应用前景，表明通过构建预测模型，可以为临床提供更加精准的风险评估工具。

未来的研究应进一步扩大样本量，采用多中心设计，以提高研究结果的代表性。同时，应加强分子诊断技术的应用，如PCR和NGS，以提高检测的准确性和灵敏度。此外，还应探索更广泛的流行病学因素，如动物接触史、饮食习惯和环境暴露，以更全面地理解布鲁氏菌病的传播机制。最终，这些研究将有助于制定更有效的防控策略，提高儿童布鲁氏菌病的早期诊断率和治疗成功率，减少其对儿童健康的长期影响。

### 结论

综上所述，本研究首次系统分析了云南省非流行区域儿童布鲁氏菌病的临床特征，并构建了一个基于机器学习的严重并发症预测模型。研究发现，发热、疾病持续时间以及炎症标志物如ESR和IgM水平与严重并发症密切相关。通过结合这些指标与随机森林模型，可以有效预测儿童布鲁氏菌病的严重并发症风险。然而，由于研究的局限性，未来需要进一步验证模型的准确性和推广性，尤其是在更大规模和更多中心的研究中。此外，应加强分子诊断技术的应用，以提高检测的敏感性和特异性，为临床提供更可靠的诊断依据。