代谢组学对六种糖尿病并发症的病因学研究：一项大规模孟德尔随机化研究及其共定位验证

《Acta Diabetologica》：Metabolomic etiological insights into six diabetic complications: a large scale Mendelian randomization atlas with colocalization validation

血清代谢物与糖尿病并发症的因果关联研究采用孟德尔随机化策略，分析81条因果关联，发现胆红素降解产物降低视网膜病变风险，雄烷硫酸和N-琥珀酰苯丙氨酸增加风险，咖啡因代谢物及AMP/Cit比率与肾病正相关。反向MR验证单向因果，单倍型连锁评分和colocalization分析揭示代谢物与低血糖的遗传共定位（如rs2991970）。该研究为糖尿病精准医学提供了代谢物生物标志物新思路，但存在欧洲人群中心化及协变量分层不足的局限性。

　　

摘要

背景与目的

糖尿病并发症会显著影响糖尿病患者的生活质量和预后。本研究采用系统的方法，利用孟德尔随机化（MR）策略来阐明血清代谢物与六种常见糖尿病并发症之间的因果关系。

方法

血清代谢物数据来源于全基因组关联研究，六种糖尿病并发症的数据则来自FinnGen联盟。我们使用双样本MR方法来研究血清代谢物与常见糖尿病并发症之间的关联，并通过反向MR分析探讨糖尿病并发症与血清代谢物水平之间的潜在因果关系。此外，还进行了敏感性分析以评估研究结果的稳健性。分析方法包括逆方差加权、MR-Egger分析、连锁不平衡得分回归以及共定位分析。

结果

我们发现了81种因果关联，突显了血清代谢物在糖尿病并发症中的作用。研究结果表明：胆红素降解产物与糖尿病视网膜病变呈负相关，而雄烷硫酸盐和N-琥珀酰苯丙氨酸会增加视网膜病变的风险；咖啡因代谢物及腺苷5’-单磷酸与柠檬酸的比值与肾病呈正相关。反向MR分析证实了单向因果关系，敏感性测试排除了多效性的可能性。共定位分析揭示了代谢物与低血糖之间的共同遗传位点，例如rs2991970。

结论

这些发现阐明了糖尿病并发症背后的特定代谢物通路，并提出了用于风险分层的新型生物标志物。本研究的局限性在于其以欧洲为中心的研究范围以及缺乏分层协变量。该研究强调了整合遗传学和代谢组学数据在糖尿病管理中提高精准医疗价值的重要性。