类风湿性关节炎与特发性肺纤维化之间的共同遗传结构及潜在共病机制

本研究通过多组学分析揭示类风湿关节炎（RA）与特发性肺纤维化（IPF）存在显著遗传关联，发现32个共病基因富集于免疫相关通路，如IL-2信号和FOXP3调控，为共病机制及靶向治疗提供新证据。

　　

摘要

目的

类风湿性关节炎（RA）和特发性肺纤维化（IPF）常常同时存在，尤其是在与RA相关的间质性肺病中。尽管在临床表现上有重叠，但它们共同的遗传基础仍知之甚少。

方法

利用来自欧洲人群的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，我们通过连锁不平衡得分回归（LDSC）和高精度似然（HDL）方法评估了RA和IPF之间的遗传相关性。通过复合零假设下的多效性分析（PLACO）、遗传关联的功能映射和注释（FUMA）以及贝叶斯共定位技术，识别出多效性SNP和共享位点。多标记基因组注释分析（MAGMA）确定了多效性基因，随后进行了功能富集、转录因子分析、细胞类型特异性分析以及免疫细胞共定位分析。

结果

研究发现了显著的遗传相关性（LDSC：rg = 0.321，P = 0.002；HDL：rg = 0.67，P = 5.01 × 10^-5）。PLACO在11个风险位点中识别出212个多效性SNP，其中包括3个共享位点。MAGMA分析检测到32个在免疫相关通路中富集的多效性基因，尤其是IL-2信号通路和FOXP3调控通路。DisGeNET将这些基因与自身免疫疾病和肺部疾病联系起来。细胞类型分析显示，这些基因在天真T细胞、肺CD4+记忆效应T细胞和肠道Paneth样细胞中富集。免疫细胞共定位分析突出了多个富含免疫信号的共享风险位点，尤其是在12q24.12区域。

结论

我们的研究结果揭示了RA和IPF之间存在显著的遗传相关性及潜在的共同遗传机制，确定了参与免疫通路的多效性基因和位点。这为探索RA-IPF共病机制和靶向治疗提供了重要的遗传学依据。

要点 • 尽管类风湿性关节炎（RA）和特发性肺纤维化（IPF）在临床上经常共存，但它们之间的遗传关系仍不清楚。 • 我们应用了包括LDSC、HDL、PLACO和MAGMA在内的全基因组方法来探讨它们的共同遗传结构和免疫机制。 • 我们的发现强调了RA-IPF共病背后的潜在共同免疫调节通路，为病理机制研究和治疗开发提供了新的见解。

目的

类风湿性关节炎（RA）和特发性肺纤维化（IPF）常常同时存在，尤其是在与RA相关的间质性肺病中。尽管在临床表现上有重叠，但它们共同的遗传基础仍知之甚少。

方法

利用来自欧洲人群的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，我们通过连锁不平衡得分回归（LDSC）和高精度似然（HDL）方法评估了RA和IPF之间的遗传相关性。通过复合零假设下的多效性分析（PLACO）、遗传关联的功能映射和注释（FUMA）以及贝叶斯共定位技术，识别出多效性SNP和共享位点。多标记基因组注释分析（MAGMA）确定了多效性基因，随后进行了功能富集、转录因子分析、细胞类型特异性分析以及免疫细胞共定位分析。

结果

研究发现了显著的遗传相关性（LDSC：rg = 0.321，P = 0.002；HDL：rg = 0.67，P = 5.01 × 10^-5）。PLACO在11个风险位点中识别出212个多效性SNP，其中包括3个共享位点。MAGMA分析检测到32个在免疫相关通路中富集的多效性基因，尤其是IL-2信号通路和FOXP3调控通路。DisGeNET将这些基因与自身免疫疾病和肺部疾病联系起来。细胞类型分析显示，这些基因在天真T细胞、肺CD4+记忆效应T细胞和肠道Paneth样细胞中富集。免疫细胞共定位分析突出了多个富含免疫信号的共享风险位点，尤其是在12q24.12区域。

结论

我们的研究结果揭示了RA和IPF之间存在显著的遗传相关性及潜在的共同遗传机制，确定了参与免疫通路的多效性基因和位点。这为探索RA-IPF共病的发病机制和靶向治疗提供了重要的遗传学依据。

要点 • 尽管类风湿性关节炎（RA）和特发性肺纤维化（IPF）在临床上经常共存，但它们之间的遗传关系仍不清楚。 • 我们应用了包括LDSC、HDL、PLACO和MAGMA在内的全基因组方法来探讨它们的共同遗传结构和免疫机制。 • 我们的发现强调了RA-IPF共病背后的潜在共同免疫调节通路，为病理机制研究和治疗开发提供了新的见解。