Belzutifan治疗VHL病相关肿瘤的真实世界研究：单中心回顾性分析揭示HIF-2α抑制剂的临床应用价值

《BMC Cancer》：Belzutifan for patients with Von Hippel-Lindau (VHL) disease-associated heterogeneous tumors – a retrospective single center analysis

本研究针对Von Hippel-Lindau（VHL）病传统手术治疗易导致器官功能进行性损伤的临床困境，开展了Belzutifan（HIF-2α抑制剂）治疗晚期VHL相关肿瘤的回顾性分析。研究证实该疗法可实现疾病稳定（100%）和部分缓解（37.5%），有效控制多器官肿瘤进展，为手术高风险患者提供了重要的器官保护治疗选择。

　　

当谈及遗传性肿瘤综合征，Von Hippel-Lindau（VHL）病无疑是最具挑战性的疾病之一。这种常染色体显性遗传病犹如一颗潜伏在患者体内的"定时炸弹"，终身面临着中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺等多器官肿瘤的威胁。目前的标准治疗方案主要依赖手术切除和肿瘤消融，但患者往往需要接受多次干预，随着手术次数的增加，器官功能不可避免地走向衰竭。尤其对于晚期VHL病患者，传统治疗手段往往束手无策，迫切需要新的治疗策略。

在这一背景下，缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan的出现为VHL病患者带来了曙光。虽然该药物已于2021年获得美国FDA批准用于治疗VHL相关肿瘤，但临床试验之外的真实世界数据仍然有限。德国弗莱堡VHL中心的研究团队在《BMC Cancer》上发表了他们的临床观察结果，为我们揭示了这一新型靶向药物在真实临床环境中的表现。

研究人员采用回顾性分析方法，纳入了8例经基因或临床确诊的VHL病患者。这些患者均存在晚期器官表现，传统治疗方案或风险过高或已失效。研究团队通过系统收集患者的临床资料、影像学检查和实验室监测数据，评估了Belzutifan的疗效和安全性。疗效评估采用RECIST 1.1标准，同时通过游泳图等可视化方式展示肿瘤反应。

患者特征与治疗反应

研究纳入的患者中位年龄45岁，均表现为VHL病I型。所有患者均存在中枢神经系统血管母细胞瘤（HBL），88%有视网膜HBL，75%患有肾细胞癌（RCC），50%伴有胃肠道神经内分泌肿瘤（NET）。这些患者在Belzutifan治疗前平均接受了13次手术或消融治疗，反映出疾病的高度复杂性和治疗难度。

中位治疗时间16.4个月后，Belzutifan显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。所有患者均实现了至少一个受累器官的疾病稳定，三名患者达到部分缓解。值得注意的是，尽管有两例患者出现新发病灶（一例视网膜HBL，一例RCC复发），但初始靶病灶均保持稳定，表明药物对已有病变具有持续控制能力。

特别值得关注的是其中一例胃神经内分泌肿瘤伴肝转移患者。该患者在铂类化疗失败后转为Belzutifan治疗，21个月后活检显示肿瘤分级从G3降至G1，虽然不能完全排除前期化疗的影响，但这一结果提示Belzutifan可能对NET具有特殊的治疗价值。

安全性特征

安全性分析显示，贫血是Belzutifan最常见的不良反应，发生率为100%，这与HIF-2α抑制的机制相符。三名患者需要接受促红细胞生成素（ESA）治疗或剂量调整，但通过个体化管理策略，贫血得到了有效控制。其他不良反应包括轻度白细胞减少（63%）和短暂性肝酶升高，均未导致治疗中断。

两名既往有糖尿病前期的患者在治疗期间出现HbA1c升高达到糖尿病诊断标准，并伴有体重增加，提示Belzutifan可能对糖代谢产生影响，需要临床关注。感染事件的发生也提醒我们需要对接受Belzutifan治疗的患者加强感染监测和预防。

研究意义与展望

这项研究的重要性在于提供了Belzutifan在真实临床环境中的首手数据，填补了临床试验与日常实践之间的证据空白。研究结果证实了Belzutifan在复杂VHL病患者中的治疗价值，特别是对于那些手术风险高、器官功能濒临失代偿的患者，该药物提供了宝贵的治疗选择。

然而，研究也存在一定局限性。小样本量和回顾性设计限制了结果的普适性，VHL疾病的高度异质性也使得不同亚组患者的治疗反应可能存在差异。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步明确最佳治疗时机、疗程以及个体化治疗策略。

值得注意的是，研究者观察到未接受Belzutifan治疗的患者组肿瘤进展率和干预需求更高，这虽然因样本量限制无法进行统计学比较，但提示了该药物的潜在临床价值。建立多中心登记系统和开展长期随访研究将是未来重要的研究方向。

Belzutifan代表了一种新的VHL病治疗模式——从"等待并手术"转变为"持续药物控制"。这种模式的转变有望显著改善患者的生活质量，减少手术相关并发症，最终改变VHL病的自然病程。随着更多临床经验的积累和治疗策略的优化，Belzutifan有望成为VHL病综合管理的重要组成部分，为这一复杂遗传性疾病患者带来新的希望。