BRAF突变与靶向治疗在未分类周细胞肿瘤中的突破：遗传分析与临床应答的新见解

《BMC Cancer》：BRAF mutations and targeted therapy in unclassified pericytic tumors: insights from genetic analysis and clinical response

本研究针对未分类周细胞肿瘤的诊断与治疗难题，通过基因检测发现BRAF V600突变的存在，并首次报道BRAF抑制剂（BRAFi）达拉非尼对携带BRAF V600D突变的先天性舌下周细胞肿瘤患儿产生持续11年的显著疗效。对15例周细胞肿瘤样本的测序显示44%（7/16）存在BRAF V600突变，提示BRAF突变检测应作为周细胞肿瘤的常规评估手段，为罕见肿瘤的精准治疗提供新范式。

　　

在软组织肿瘤的复杂图谱中，周细胞肿瘤一直是个诊断难题。这类起源于血管周细胞的肿瘤，历史上常被笼统地归为血管周细胞瘤（HPC），但其细胞形态缺乏特异性，容易与多种间叶源性肿瘤混淆。随着分子病理学的发展，人们逐渐认识到大多数传统意义上的HPC实际上属于孤立性纤维性肿瘤（SFT）的范畴，而真正的周细胞肿瘤仍存在诊断模糊区域。这种诊断不确定性直接影响了治疗策略的选择，尤其在婴幼儿患者中更为棘手——手术切除可能因肿瘤位置深在而风险极高，而化疗放疗则可能带来严重的长期后遗症。

正是在这样的临床困境下，Golan等人在《BMC Cancer》上发表的研究带来了新的希望。他们报道了一例先天性舌下未分类周细胞肿瘤的新生儿病例，这个肿瘤在切除后复发并对化疗耐药。通过全面的基因分析，研究团队意外地发现了BRAF V600D突变，并尝试使用BRAF抑制剂达拉非尼进行治疗，结果取得了“戏剧性”的肿瘤消退效果。这一发现不仅挽救了一个生命，更开辟了周细胞肿瘤治疗的新途径。

为了验证这一发现的普遍性，研究人员进一步对15例具有周细胞特征的肿瘤样本进行了BRAF突变检测，结果令人惊讶：44%的样本（7/16，包括索引病例）存在BRAF V600突变，其中6例为常见的V600E突变，索引病例为罕见的V600D突变。这一高频率的突变率为周细胞肿瘤的分子分型和靶向治疗提供了坚实依据。

研究团队采用了几项关键技术方法：使用离子 AmpliSeq 全面癌症面板（Ion AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel）对409个癌症基因进行全外显子测序；通过Sanger测序对BRAF V600突变区域进行正交验证；利用自体基因组INFINITI分析系统或Biocartis检测进行BRAF突变确认。样本来源包括索引病例的肿瘤组织和15例经病理复核的周细胞肿瘤/血管周细胞瘤福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织。

索引病例临床过程

一名足月女婴出生时即被发现舌体突出，影像学检查显示舌下部有一个4.1×2.7×4.9 cm的浸润性血管性肿块，无法手术完全切除。初始按婴儿血管瘤给予普萘洛尔治疗无效，后续化疗（长春新碱、放线菌素D、甲氨蝶呤、长春碱）仅产生最小反应。通过分子分析发现肿瘤组织存在BRAF V600D、NTRK1和SMARCA4突变，其中BRAF V600D被确认为体细胞突变。

索引病例组织病理学

组织学检查显示肿瘤呈高细胞性浸润性生长，具有鹿角状血管模式和肌肉浸润特征。免疫组化显示CD34、CD99、vimentin阳性，部分表达calponin，弱灶性表达α平滑肌肌动蛋白（αSMA），而细胞角蛋白、S100、bcl2等标志物阴性。排除了ETV6重排和NAB2-STAT6融合等其他分子改变。

BRAFi治疗过程

患者15月龄时开始接受达拉非尼治疗（4.5 mg/kg/天），3-4周内即观察到肿瘤显著缩小，4个月后MRI确认持续反应。治疗中断导致肿瘤快速再生，但恢复用药后再次出现明显消退。患者持续接受达拉非尼治疗近11年，剂量逐渐降至2 mg/kg，除轻微脂膜炎外无显著不良反应，且未出现继发性皮肤恶性肿瘤或耐药现象。

周细胞样本中的BRAF突变

对15例周细胞肿瘤/血管周细胞瘤样本的测序发现5例存在BRAF V600E突变，结合索引病例，BRAF V600突变总检出率达44%（7/16）。所有突变均经过Sanger测序或自动化平台验证确认。

这项研究的意义不仅在于报道了个案的成功治疗，更在于揭示了BRAF突变在周细胞肿瘤中的高频发生率。BRAF蛋白作为RAS-RAF-MAPK信号通路的关键组分，其V600突变（特别是V600E）会导致该通路持续性激活，促进肿瘤发生。研究结果显示，44%的突变率使周细胞肿瘤与黑色素瘤、Erdheim-Chester病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等典型BRAF突变肿瘤处于相似水平。

特别值得注意的是索引病例中的BRAF V600D突变——这是一种罕见的双核苷酸改变，既往仅在少数软组织肿瘤、儿科朗格汉斯细胞组织细胞增生症、转移性黑色素瘤和脑肿瘤中有过报道。这是首例报道的先天性肿瘤携带BRAF V600D突变并通过BRAF抑制剂成功治疗的案例，也是儿科患者中BRAF抑制剂治疗持续时间最长（近11年）的纪录。

从临床实践角度，这项研究强烈支持将BRAF V600突变检测纳入周细胞肿瘤的常规评估流程，特别是在手术高风险或化疗耐药的情况下。BRAF抑制剂可作为手术的“桥梁治疗”，降低手术风险，或作为无法手术患者的长期控制方案。肿瘤不可知（tumor-agnostic）的治疗理念在此得到了完美体现——无论组织学分类如何，特定的分子改变都可能成为有效治疗的靶点。

然而，一些重要问题仍有待进一步研究，如BRAF抑制剂的最佳治疗持续时间、停药后复发的预测指标，以及长期治疗的安全性等。循环肿瘤DNA（ctDNA）监测可能在未来指导治疗决策中发挥重要作用。

总之，这项研究通过巧妙的将临床观察与分子分析相结合，不仅为一名危重患儿找到了生命之路，更为周细胞肿瘤这一罕见疾病群体的精准医疗开辟了新天地。它再次证明，在癌症治疗中，有时最重要的不是肿瘤来自哪里，而是它携带什么样的分子特征。随着分子诊断技术的普及和靶向药物的可及性，这种基于生物标志物而非组织学分类的治疗策略，有望为更多罕见肿瘤患者带来希望。