综述：环境混合物对生存结局影响分析方法的比较

《Current Environmental Health Reports》：Comparison of Methods for Analyzing Environmental Mixtures Effects on Survival Outcomes

本综述系统比较了七种统计模型在分析环境混合物（Environmental mixtures）对生存结局（Survival outcomes）影响的性能。通过模拟研究揭示：当存在高暴露相关性或违反比例风险（Proportional Hazards, PH）假设时，灵活模型（如Cox PH-ps、MARS、BART）虽存在较高变异性，但能显著提升效应估计的覆盖概率（Coverage probability）；而传统对数线性模型（如Cox PH、Cox EN）在个体暴露效应估计中易出现低覆盖问题。文章提出以风险比（Hazard Ratio, HR）和生存概率差（Survival Probability Difference, SPD）为核心的双重估计框架，为生存分析中的混合物研究提供方法论支持。

　　

引言

环境流行病学研究日益关注多种连续且相关的环境暴露对疾病发生时间的影响。传统单污染物分析难以反映真实世界的复杂暴露场景，而生存结局特有的截尾数据和时变特性对混合物建模提出特殊挑战。本文旨在系统评估不同统计方法在生存分析中处理环境混合物的适用性，为方法选择提供实证依据。

研究方法框架

效应量化指标

研究采用风险比（HR）和生存概率差（SPD）双指标衡量混合物效应。具体而言，定义混合物效应为所有暴露组分从其第25百分位数同时增至第75百分位数时，在特定时间点_spec的HR（λ⁷⁵(t|C)/λ²⁵(t|C)）和SPD（S⁷⁵(t|C)-S²⁵(t|C)）。该标准化对比兼顾公共卫生解释性与实际暴露分布特征。

模型方法比较

研究筛选七种符合五大标准（支持生存结局、连续暴露、非线性/交互作用推断、R软件实现）的模型，分为两类框架：

1. 1.
   比例风险模型：包括传统Cox PH模型、含交互项的Cox PH w. Int、带惩罚样条的Cox PH-ps、Cox Elastic Net（Cox EN）及其交互项变体。此类模型依赖λ₀(t)e^f(m,c)形式，隐含PH假设。
2. 2.
   离散时间生存模型：通过数据扩增将生存数据转化为二分类问题，应用多元自适应回归样条（MARS）和贝叶斯加性回归树（BART）等机器学习方法，放松PH假设限制。

模拟研究设计

通过4种场景（基础案例、高维暴露、高相关性、非PH假设）的500次模拟（n=3000，截尾率≈67%），评估模型在估计混合物效应、个体暴露效应及交互作用时的偏差、标准差和覆盖概率。同时采用平均积分平方误差（MISE）量化暴露-反应曲线估计精度。

核心发现

混合物效应估计

在基础场景中，Cox PH-ps对HR和SPD的绝对相对偏差最低（均为0.01），而灵活模型（MARS、BART）虽变异性较高，但覆盖概率均＞95%。当暴露相关性增强或违反PH假设时，对数线性模型偏差显著增大（HR偏差0.58-0.66），覆盖概率趋近于零；灵活模型则保持稳定偏差（HR偏差0.00-0.20）与＞90%的覆盖概率。

个体暴露效应估计

SPD估计表现与混合物效应相似，对数线性模型覆盖概率始终低于95%。Cox PH-ps在多数场景下保持最低偏差与良好覆盖。HR估计则呈现不同模式：除高相关场景外，对数线性模型仍能维持低偏差和高覆盖，凸显估计量选择对结果的影响。

交互作用估计

Cox PH w. Int在多数场景偏差最低，MARS覆盖概率最优（＞95%）。高相关场景下交互作用估计普遍困难，MARS因自动捕捉交互作用的能力表现突出。

暴露-反应曲线拟合

Cox PH-ps、MARS和BART对非线性关系拟合最佳，但在暴露分布极端值区间误差增大。无效应暴露（如模拟金属2）的所有模型MISE均低于0.0026，而有非线性关系的暴露（如金属3、4）中，灵活模型MISE（0.0007-0.0173）显著低于对数线性模型（0.0124-0.0505）。

讨论与展望

研究强调灵活模型在捕捉复杂暴露-反应关系中的优势，但其计算成本与变异性需权衡。现实研究中样本量有限、高截尾率等挑战仍制约柔性模型应用。未来需发展计算高效的方法（如快速贝叶斯核机器回归Fast BKMR），并深入探索时间区间划分、时变效应等生存分析特有问题。建议通过多方法一致性验证提升结果稳健性。

实践意义

本文配套的R语言实战指南（https://melanie-mayer.com/mixture_survival_vignette.html）为研究者提供一站式实现方案，强心脏研究（Strong Heart Study）的实例应用进一步验证框架的实用性，推动环境混合物生存分析方法从理论向实践转化。