综述：哪些EGFR突变非小细胞肺癌患者真正受益于一线强化治疗？

本综述系统评述EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗策略演变，重点解析FLAURA2（奥希替尼联合化疗）与MARIPOSA（阿米万他单抗联合拉泽替尼）Ⅲ期研究的生存获益与毒性挑战。核心指出：存在高风险特征（脑/肝转移、L858R突变、TP53共突变、ctDNA阳性）患者可能从强化治疗中获益，但需平衡≥3级不良事件增加及生活质量影响。未来需通过生物标志物指导个体化决策。

　　

引言

表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局因第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼的普及而重塑。FLAURA研究确立其一线标准地位，中位总生存期（OS）达38.6个月。然而，疾病进展仍不可避免，且25%-40%患者未能接受后续治疗。近期FLAURA2与MARIPOSAⅢ期试验分别探索奥希替尼联合化疗及阿米万他单抗联合拉泽替尼的强化方案，均显示显著无进展生存期（PFS）与OS获益，但伴随毒性增加，引发对现实世界适用性的思考。

高风险亚组的疗效优势

特定临床与分子特征患者可能从一线强化治疗中获益更显著：

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  中枢神经系统（CNS）转移：基线脑转移患者占试验人群约40%。FLAURA2中，奥希替尼联合化疗组CNS中位PFS达24.9个月（单药13.8个月；HR 0.47），颅内客观缓解率（ORR）提升至73%。MARIPOSA中双药组合颅内中位PFS为24.9个月（单药22.2个月；HR 0.82），但需注意两组均主要纳入稳定性脑转移患者。
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  肝转移：约占人群15%。FLAURA2与MARIPOSA中联合治疗均将中位PFS延长约8个月（HR分别为0.66与0.58），提示肝转移这一高风险特征可从强化策略中获益。
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  L858R突变：此类患者对奥希替尼单药敏感性较低。联合方案在FLAURA2（中位PFS 21.4 vs 13.1个月；HR 0.62）与MARIPOSA（20.3 vs 11.1个月；HR 0.65）中均显著改善PFS。
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  TP53共突变：见于40%-69%真实世界病例，与高肿瘤负荷及肝转移相关。MARIPOSA显示双药治疗中位PFS达18.2个月（单药12.9个月；HR 0.65），而FLAURA2中TP53突变亚组样本量较小，结果需谨慎解读。
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  循环肿瘤DNA（ctDNA）检测：基线可检测EGFR突变ctDNA（占FLAURA2人群73%）预示高肿瘤负荷与不良预后，其联合治疗中位PFS优势显著（24.8 vs 13.9个月；HR 0.60）。ctDNA阴性患者则获益有限，凸显其预后价值。

进展后治疗策略与演化格局

进展后治疗路径因一线方案差异而不同：

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  FLAURA2后续策略：奥希替尼单药组常接受铂类化疗，但真实世界疗效有限（中位PFS 3-6个月）。联合组进展后32%患者再次使用铂类，尽管证据不足。新兴策略如继续奥希替尼联合化疗（COMPEL研究显示中位PFS 8.4个月）或针对MET扩增的沙沃替尼联合奥希替尼（中位PFS 6.9个月）可能改善结局。
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  MARIPOSA后续挑战：双药治疗改变耐药机制，减少MET扩增与继发EGFR突变，但后续选择受限，56%患者接受铂类化疗。
  抗体药物偶联物（ADC）如德达博妥单抗（TROPION-Lung05 ORR 43.6%）、帕瑞妥珠单抗（HER3靶向）及沙西妥珠单抗-TMT（SKB264）在经治患者中展现潜力，可能未来前移治疗线。

联合方案的毒性及耐受性考量

强化治疗伴随显著毒性增加：

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  FLAURA2：≥3级不良事件（AE）发生率64%（单药27%），因毒性停药率达43%（单药6%），培美曲塞是主要停药原因。
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  MARIPOSA：≥3级AE发生率达75%（单药43%），35%患者停药。静脉血栓栓塞（VTE）发生率高达37%（单药9%），建议试验中前4个月预防性抗凝。皮下剂型阿米万他单抗（PALOMA研究）可降低输注反应与VTE风险，但皮肤毒性仍需主动管理。
  此外，强化方案增加就诊频率，需在共享决策中综合评估生存获益与生活质量（QoL）。

结论

FLAURA2与MARIPOSA证实一线强化治疗可改善OS，但未来重点是如何个体化应用。高风险特征患者可能获益显著，但需平衡毒性、治疗负担与医疗资源。现实世界老年、衰弱患者人群疗效待验证，且进展后策略（如ADC、继续TKI联合化疗）的演进可能影响序贯选择。未来需探索更稳健生物标志物，以指导“强化还是序贯”的决策。