综述：牙周炎与慢性肾脏病关联的流行病学及生物学机制

《Current Oral Health Reports》：Epidemiology and Biological Mechanisms Linking Periodontitis with Chronic Kidney Disease

本综述系统阐述了牙周炎（一种由菌斑生物膜引发的慢性炎症性疾病）与慢性肾脏病（CKD）之间的双向关联。强有力的流行病学证据（包括横断面和纵向研究）表明，两者存在显著正相关，且牙周炎可能通过系统性炎症、氧化应激及病原体播散等机制加剧CKD进展。控制牙周炎或可成为CKD患者一种新颖且重要的管理策略，有望改善其生存率和生活质量。

　　

引言

牙周炎是一种由牙龈沟/牙周袋内持续存在的牙菌斑生物膜积累，引发宿主免疫炎症反应，从而导致牙齿支持结构破坏的慢性炎症性疾病。全球范围内，重度牙周炎影响着约12.5%的人口。它不仅导致牙齿脱落、营养状况恶化等局部问题，严重影响生活质量，还与心血管疾病（CVD）、糖尿病等全身性疾病的严重程度和进展存在强因果关联。慢性肾脏病（CKD）则定义为肾小球滤过率（GFR）下降和/或尿白蛋白与肌酐比值（UACR）升高持续至少三个月的肾功能损害状态。CKD是全球性的健康负担，2017年直接导致120万人死亡，预计到2040年将成为第五大死因。糖尿病和高血压是CKD的主要已知病因。值得注意的是，牙周炎和CKD作为非传染性疾病（NCD），共享多种风险因素，如年龄、性别、吸烟、高血糖和肥胖等。鉴于牙周炎带来的系统性炎症负荷，以及系统性炎症是CKD不良结局的风险因素，探讨牙周炎作为CKD可修饰风险因素的意义变得尤为重要。

流行病学

横断面与病例对照研究证据

大量来自不同国家和医疗环境的横断面研究一致表明牙周炎与CKD存在关联。尽管这类研究因无法确定时间顺序而难以推断因果关系，且存在吸烟、糖尿病等混杂因素，但在调整了这些强混杂因素后，关联依然存在。早期的研究多集中于接受肾脏替代治疗（RRT）的患者，但近年来在非RRT人群中的研究也日益增多。多项系统评价和荟萃分析汇总了这些证据。例如，2013年的一项系统评价报告，与牙周健康者相比，牙周炎患者患有CKD的比值比（OR）增加65%。2018年的另一项荟萃分析显示，仅从横断面数据得出的OR为1.73。2021年的一项分析发现，严重（4-5期）CKD患者患有牙周炎的几率是轻度（2-3期）患者的2.21倍。2023年的一项伞状回顾进一步证实了这种双向关系，指出牙周炎患者患有CKD的几率高出2.5倍，且发生CKD的风险是正常人的2倍。

纵向研究证据

纵向研究能够评估暴露与结局的时间关系，从而为因果推断提供更强有力的支持。多项研究在控制混杂因素后，仍发现牙周炎先于CKD发生或进展。例如，一项针对317名75岁以上老年人的回顾性分析显示，牙周炎症表面积（PISA）最高四分位数组发生肾功能下降的累积风险OR为2.24。另一项对761名无CKD的老年男性近5年的随访发现，严重牙周炎者发生CKD的风险是正常人的2倍。一项大规模研究对100,263名65岁及以上个体进行随访，发现牙周炎与估算肾小球滤过率（eGFR）在2年和3年随访期内下降30%的调整后OR分别为1.62和1.59。一项针对699名非洲裔美国人的研究显示，严重牙周炎与后续发生CKD的调整后发病率比（IRR）高达4.18。近期一项超过20万人的回顾性队列研究（随访13年）也发现牙周炎患者发生CKD的风险增加1.04倍。此外，一项长达11年的随访研究显示，与无牙周炎者相比，存在深度大于4.5毫米牙周袋的CKD患者，其疾病进展的风险比（HR）高达3.1。这些研究共同为牙周炎独立于某些混杂因素，先于CKD发生和进展提供了证据。

关于死亡率影响的研究证据

心血管疾病是CKD患者的主要死因，而CVD与牙周炎和CKD均存在双向关系。因此，评估牙周炎对CKD患者死亡率的影响至关重要。2024年的一项系统回顾发现，牙周炎导致CKD患者全因死亡率的调整后HR为1.24，心血管死亡率的HR为1.57。2025年的另一项系统回顾纳入10项队列研究，共10,144名CKD患者，结果显示牙周炎与全因死亡率的风险比（RR）为1.32，尤其在非透析或血液透析患者、年龄大于60岁及男性亚组中风险更高。一项基于美国国家健康与营养 examination 调查（NHANES III）数据的分析（中位随访14.3年）更具说服力：在调整了人口学、CKD状态、牙周状况、糖尿病、高血压、吸烟、心血管病史、血脂、BMI、体力活动及社会经济状况等多重因素后，结果显示，仅有CKD且牙周健康者的10年全因死亡率为32%，而同时患有CKD和牙周炎者，死亡率升至41%。作为对比，患有CKD和糖尿病（传统CKD风险因素）者的10年全因死亡率为43%。若CKD患者同时患有牙周炎和糖尿病，其10年全因死亡率则高达55%。

这些证据突显了牙周炎与CKD患者死亡率之间的关联，提示控制牙周炎可能对改善患者生存具有重要意义。

生物学机制

牙周炎与CKD的关联部分可由共享风险因素（如吸烟、糖尿病、低社会经济地位等）解释。另一个潜在的混杂因素是意义未明的克隆性造血（CHIP），它随着年龄增长发病率增加，导致高炎症性髓系细胞扩增，并与动脉粥样硬化性心血管病、CKD和牙周炎均相关。然而，即使在控制这些因素后，两者关联依然存在，表明存在其他病理机制。

牙周炎的关键病理生理过程始于牙菌斑生物膜在牙齿表面的积累。在易感个体中，这引发龈沟上皮细胞介导的炎症反应，产生肿瘤坏死因子-α（TNFα）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-8等促炎因子。这导致血管扩张、通透性增加，并激活补体 cascade，共同上调血管内皮黏附分子（如E-选择素和P-选择素），促进中性粒细胞迁移至牙龈组织。中性粒细胞释放活性氧（ROS）、基质金属蛋白酶和细胞因子，导致组织破坏，并在龈沟和牙周袋上皮形成微溃疡，使其通透性增加。

这个微溃疡化的、通透性增高的上皮屏障允许细菌（如牙龈卟啉单胞菌Pg和具核梭杆菌Fn）及其毒力因子、以及局部炎症反应的产物进入全身循环。这些细菌可激活补体系统，预激和/或激活外周组织和器官中的中性粒细胞及炎症介质。研究证实，牙周炎患者血清中的IL-8水平显著高于健康对照，且足以激活中性粒细胞释放胞外ROS。干扰素-α（IFNα）则被证明可以预激中性粒细胞，使其在遇到肾脏等远处部位的二次刺激时更易被激活并释放ROS，从而导致组织损伤。

此外，牙周炎患者的外周血中性粒细胞对微生物挑战（如Fcγ受体刺激）表现出超反应性，释放更多促炎细胞因子。有趣的是，成功的牙周治疗在2个月后并未逆转这种超反应性（中性粒细胞在血液中的寿命仅1-5天），提示可能存在某种形式的天然免疫训练，导致后续生成的中性粒细胞在面对刺激时产生更强烈的细胞因子反应。小鼠模型研究进一步表明，经此途径激活的中性粒细胞可返回骨髓，诱导表观遗传/代谢改变，产生超反应性髓系细胞，导致“适应不良的免疫反应”，这可能持续较长时间，加剧系统性炎症。除了细胞因子，中性粒细胞释放的蛋白水解酶和ROS也为牙周炎与CKD的双向关系提供了生物学解释。氧化应激已被证实是介导两者关系的显著因果媒介。

同时，在人类和动物研究中均在肾脏内发现了Pg和Fn的细菌DNA，为口腔病原体播散至肾脏并损害肾功能提供了直接证据。

另一方面，肾功能受损也可能通过多种机制影响牙周健康。例如，肾移植患者使用的免疫抑制剂（如环孢素）可能导致药物性牙龈增生和口干症。CKD本身引起的氧化应激增加也会不利牙周健康。此外，CKD可导致口干、系统性炎症增加、改变血液化学（可能扰乱口腔微生物组）、增加唾液矿物质含量（促进牙石形成），以及可能因优先处理肾脏和全身健康问题而忽视口腔卫生和延误口腔就医。

结论

大量流行病学证据支持牙周炎与CKD之间存在双向关联。其背后有非常合理的生物学机制，从病理生理学角度解释了牙周与肾脏健康的相互作用。虽然本综述未纳入干预性研究证据，但该领域的证据进一步强化了牙周炎与CKD之间的因果关系。未来需要大规模研究来评估不同牙周干预措施的效果大小，及其在改善健康结局、患者生存和节约医疗成本方面的投资回报率。