血清β-羟基丁酸在早期糖尿病肾病中的保护作用：一项揭示新型代谢标志物预测价值的前瞻性研究

《Diabetes Therapy》：Protective Role of Serum β-Hydroxybutyrate in Early Diabetic Kidney Disease: A Longitudinal Study

【编辑推荐】为探究β-羟基丁酸(BHB)能否预防早期糖尿病肾病(DKD)，研究者对280名新诊断2型糖尿病(T2D)患者开展纵向研究。结果发现，基线血清BHB最高三分位组(中位数0.30 mmol/L)的蛋白尿发生率显著降低(6.90% vs. 24.3%)，表明生理范围内的BHB升高可能是DKD的独立保护因素，为早期风险分层提供了新思路。

　　

在糖尿病并发症的防治版图中，糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)始终是一片阴云密布的区域。作为终末期肾病的主要诱因，DKD影响着20%至40%的糖尿病患者，其典型特征包括蛋白尿和肾功能下降。尽管其发病机制与氧化应激、炎症等多重因素相关，但有效的早期预警和干预策略仍显不足。传统上，酮体，尤其是β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate, βHB)，在糖尿病领域常因与酮症酸中毒的关联而被视为“危险信号”。然而，近年来的研究正在颠覆这一认知：在非酸中毒的生理浓度下，βHB可能不仅是一种能量底物，更扮演着重要的细胞信号分子角色，在神经退行性疾病、心力衰竭等慢性疾病中展现出保护潜力。那么，一个关键的科学问题浮出水面：这种“亦正亦邪”的代谢物，对于糖尿病肾病的发生发展，究竟是“推手”还是“守护者”？此前的一些横断面研究提示了BHB水平与DKD风险之间存在复杂的J型或U型关系，但由于研究设计的局限性，始终无法明确其因果关联。为了回答这一问题，由So Ra Kim、Byung-Wan Lee等研究人员组成的团队在《Diabetes Therapy》上发表了一项纵向研究，旨在揭示基线血清βHB水平能否预测新诊断2型糖尿病患者未来蛋白尿的发生风险。

研究者主要利用了临床队列随访和实验室检测相结合的方法。本研究是一项纵向观察性研究，纳入了280名在韩国Severance医院内分泌代谢中心就诊的新诊断、未用药的2型糖尿病患者。核心数据包括基线时空腹血清BHB浓度、血糖代谢参数（如糖化血红蛋白HbA_1c）、以及尿液指标（包括尿白蛋白/肌酐比值uACR、尿蛋白/肌酐比值uPCR等）。通过电子病历系统，对基线时尿蛋白指标正常的患者进行了平均2.40年的随访，以观察 albuminuria（尿微量白蛋白，uACR ≥30.0 mg/gCr）或 proteinuria（临床蛋白尿，uPCR >0.15 g/gCr）的发生情况。统计分析方面，研究者将患者按基线BHB水平的三分位数分组，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型来评估BHB水平与蛋白尿发生风险之间的关联，并对年龄、性别、用药情况等混杂因素进行了调整。

基线特征根据基线空腹血清BHB水平在2型糖尿病患者中的分布

研究人员将280名患者按基线血清BHB水平分为两组：较低的两个三分位数组（N=192）和最高的三分位数组（N=88，定义为BHB >0.16 mmol/L）。结果显示，最高BHB组患者更年轻，体重指数（BMI）略低，但差异均不显著。在代谢特征上，最高BHB组呈现出鲜明的矛盾现象：他们的血糖控制更差，HbA_1c（9.45% vs. 7.70%）和餐后90分钟血糖水平显著更高；同时，反映胰岛素分泌功能的指标（HOMA-β和胰岛素生成指数IGI）显著降低，表明其β细胞功能更差。然而，代表胰岛素敏感性的定量胰岛素敏感性指数（QUICKI）却在最高BHB组中显著更高，提示其外周组织对胰岛素更敏感。至关重要的是，在基线时，两组的各项尿蛋白指标（uACR, uPCR, 非白蛋白尿蛋白/肌酐比值uNAPCR）均无差异，这为后续观察BHB的预测作用提供了干净的起点。

较高的基线空腹血清BHB水平预示着2型糖尿病患者蛋白尿和非白蛋白尿蛋白尿（NAP）的发生率较低

经过平均2.4年的随访，分析揭示了BHB与不同类型蛋白尿的关联存在差异。在195名基线无albuminuria的患者中，最高BHB组与较低BHB组的albuminuria发生率（12.7% vs. 18.9%）无统计学差异。然而，在198名基线无proteinuria的患者中，情况截然不同：最高BHB组的proteinuria发生率仅为6.90%，显著低于较低BHB组的24.3%。考虑到蛋白尿成分的复杂性，研究者进一步分析了非白蛋白尿蛋白尿（Nonalbumin proteinuria, NAP），它被认为是反映肾小管损伤的指标。在204名基线无NAP的患者中，最高BHB组的NAP发生率（6.67%）同样显著低于较低BHB组（22.9%）。这些结果通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验得到了证实。

较高的基线空腹血清BHB水平与蛋白尿和NAP风险降低独立相关

为了确认BHB的保护作用是独立的，研究者进行了多变量Cox回归分析。在调整了年龄、性别、以及是否使用SGLT2抑制剂、ACEI/ARB、GLP-1受体激动剂等药物后，处于最高BHB三分位数组的患者，发生proteinuria的风险显著降低了约69%（风险比HR 0.313，95%置信区间0.110-0.891）。对于NAP，也观察到了风险降低的趋势，虽然在进一步调整事件发生时的HbA_1c水平后，统计学显著性有所减弱，但保护方向是一致的。这表明，较高的基线BHB水平是未来发生临床蛋白尿的一个独立保护因素。

本研究得出结论：在新诊断、未用药的2型糖尿病患者中，较高的基线空腹血清βHB水平（最高三分位数，中位数0.30 mmol/L）与平均2.4年随访期间蛋白尿和非白蛋白尿蛋白尿的发生风险显著降低独立相关，但这种保护作用并未体现在albuminuria上。这一发现揭示了BHB在早期糖尿病肾病中可能扮演着特定的保护角色，尤其可能针对肾小管相关损伤。

在讨论中，作者深入剖析了这一发现的意义。首先，它厘清了BHB在2型糖尿病中的复杂代谢形象：高BHB既与较差血糖控制和胰岛素分泌功能受损相伴，却又与更好的胰岛素敏感性共存。其次，研究结果解释了为何此前关于BHB与肾病关系的研究结论不一。本研究的纵向设计为“较高生理范围内的BHB具有肾脏保护作用”提供了更有力的证据。其保护机制可能涉及多个层面：BHB作为一种信号分子，可以抑制炎症和细胞衰老；在肾脏能量代谢方面，当糖尿病导致肾小管细胞脂肪酸氧化受损时，BHB可能作为一种替代燃料，维持细胞能量稳态，并通过激活Nrf2等通路减轻氧化应激。本研究强调了非白蛋白尿蛋白尿（NAP）作为早期肾小管损伤标志物在糖尿病肾病风险评估中的重要性。最高BHB组对蛋白尿和NAP有保护作用，而对albuminuria无影响，这可能是因为研究对象是糖尿病病程较短的新诊断患者，其肾脏病变可能更早地表现为肾小管功能异常而非典型的肾小球损伤（以albuminuria为标志）。在糖尿病早期，尿液中非白蛋白蛋白（包括肾小管标志物如NGAL、KIM-1等）在总蛋白尿中占比更高，因此BHB的保护作用首先体现在抑制总蛋白尿和NAP上。

这项研究的重要意义在于，它将血清BHB从一个潜在的“危险”指标提升为早期糖尿病肾病的“保护性”代谢标志物。对于新诊断的2型糖尿病患者，检测基线空腹血清BHB水平可能有助于识别那些蛋白尿发生风险较低的人群，从而实现更精准的早期风险分层。此外，研究结果启发我们思考，通过生活方式（如生酮饮食需谨慎评估利弊）或药物（如SGLT2抑制剂可适度升高BHB）等干预，将循环BHB维持在适宜的生理范围内，或许能成为延缓糖尿病肾病进展的新策略。当然，其确切的保护机制、最优的浓度窗口以及长期的临床效益，仍需更大规模、更长随访期的前瞻性研究来最终证实。