加纳临床诊断1型糖尿病的高度异质性：揭示C肽持续分泌人群的独特特征

《Diabetologia》：Heterogeneity in clinically diagnosed type 1 diabetes: characterising a unique cohort with maintained C-peptide secretion in Ghana

本研究针对撒哈拉以南非洲地区糖尿病分类困难的临床挑战，通过对266名加纳临床诊断的长期1型糖尿病患者进行C肽测量、HLA基因分型、自身抗体检测及血清生物标志物分析，发现仅28.9%患者呈现典型1型糖尿病特征，而71.1%患者保留C肽分泌功能且缺乏自身免疫标志物。该研究为优化资源有限地区的糖尿病精准分型和个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

在撒哈拉以南非洲地区，糖尿病的正确诊断始终面临着特殊挑战。与西方国家不同，这里不仅存在典型的1型糖尿病，还常见酮症倾向型2型糖尿病（KPD）、营养不良相关糖尿病等非典型类型。由于医疗资源有限，糖尿病分类主要依赖临床症状，而自身抗体检测等精准诊断工具往往不可及。更复杂的是，非洲人群的1型糖尿病发病年龄较晚（15-30岁），且患者常因就医延迟而出现严重并发症。这些因素导致临床诊断充满不确定性，可能造成误诊误治，影响患者预后。

为了厘清加纳临床诊断的1型糖尿病的本质特征，研究团队开展了一项病例对照研究。他们在科姆福阿诺凯教学医院（KATH）招募了266名临床诊断且胰岛素治疗的长期1型糖尿病患者（病程>1年）和266名健康对照者。通过测量随机C肽水平，研究人员将患者分为三组：低C肽组（<0.2 nmol/L）、中C肽组（0.2-0.6 nmol/L）和高C肽组（>0.6 nmol/L），并系统比较了他们的临床特征、HLA（人类白细胞抗原）II类单倍型、自身抗体（GAD、IA-2、ZnT8）以及血清炎症蛋白和氨基酸谱。

研究发现令人惊讶：在这些临床诊断为1型糖尿病的患者中，仅有28.9%属于低C肽组，而中C肽组和高C肽组分别占34.6%和36.5%。这意味着超过三分之二的患者保留了相当程度的胰岛素分泌功能。进一步分析显示，只有低C肽组患者表现出典型1型糖尿病的特征：发病年龄较早（中位14岁），体重较轻，且携带显著更高的HLA II类风险单倍型（如DR3-DQ2、DR4-DQ3）频率，GAD和ZnT8自身抗体阳性率也更高。相比之下，中、高C肽组患者在遗传背景和自身抗体谱上与健康对照组更为相似。一个特别有趣的发现是，疾病发作时出现酮症的比例在高C肽组中最高。

在非自身免疫通路探索方面，研究发现10种炎症相关血清蛋白（如OSM、TNFSF14、IL-6等）在糖尿病患者与健康对照间存在差异，但在不同C肽组间无显著区别。然而，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）和芳香族氨基酸（色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸）的水平则与C肽浓度呈正相关，高C肽组的这些氨基酸水平显著高于低C肽组，提示其代谢特征与胰岛素抵抗状态更为一致。

本研究的关键技术方法包括：使用电化学发光免疫分析法测定随机C肽；采用基于Illumina下一代测序技术的扩增子方法进行HLA-DRB1、-DQA1和-DQB1基因分型；通过放射配体测定法（GAD）、放射免疫分析法（IA-2）和ELISA法（ZnT8）检测自身抗体，并依据当地对照人群的99百分位重新定义了抗体阳性截断值；利用Olink蛋白质组学炎症面板分析92种炎症蛋白；应用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）靶向分析支链和芳香族氨基酸。

高残留胰岛素分泌能力在推测的1型糖尿病队列中

对266名临床诊断的长期1型糖尿病患者（中位病程8年）的随机C肽分析显示，其β细胞功能存在显著异质性。仅28.9%的患者C肽水平低于0.2 nmol/L（低C肽组），符合长期1型糖尿病的预期。而34.6%和36.5%的患者分别处于中C肽组（0.2-0.6 nmol/L）和高C肽组（>0.6 nmol/L），且C肽水平与病程无相关性。

临床特征

低C肽组患者发病年龄最早（中位14岁），超重/肥胖比例最低（合计14%），最符合经典1型糖尿病特征。中、高C肽组发病年龄显著更晚（中位分别为26岁和37岁），且高C肽组超重和肥胖比例更高（合计64%）。尽管三组间糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率相似，但高C肽组在发病时出现酮症的比例最高（25%）。

HLA II类遗传背景

HLA基因分型显示，仅低C肽组显著富集四种1型糖尿病风险单倍型（DR3-DQ2, DR4-DQ3, DR7-DQ2, DR9-DQ2），并且一种保护性单倍型（DR3-DQ4）频率降低。65%的低C肽组个体携带至少一种风险单倍型，而中、高C肽组的单倍型分布与健康对照组无异。

胰岛细胞自身抗体

采用基于当地对照99百分位重新定义的截断值后，仅在低C肽组中发现GAD（18.2%）和ZnT8（13%）自身抗体阳性率显著升高，IA-2抗体无组间差异。值得注意的是，即使在新发病（病程<1年）的低C肽组中，也有50%的个体自身抗体为阴性，表明抗体阴性率普遍较高。

非自身免疫通路

血清炎症蛋白分析发现10种蛋白在糖尿病组与对照组间存在差异表达，但在不同C肽组间无差异。氨基酸谱分析显示，支链氨基酸和芳香族氨基酸水平与C肽浓度呈正相关，高C肽组的多种氨基酸水平显著高于低C肽组。

研究的结论与讨论部分强调，加纳临床诊断的1型糖尿病存在巨大的异质性。仅约29%的患者符合自身免疫性1型糖尿病的特征（低C肽、相关HLA背景、自身抗体阳性）。而绝大多数（约71%）保留C肽分泌功能的患者，其遗传和自身免疫特征与健康对照组相似，提示他们可能被误诊。结合其临床表现为酮症/DKA、发病年龄较晚、体重指数较高等特点，酮症倾向型2型糖尿病（KPD）是这些患者最可能的实际诊断。KPD是一种在非洲裔人群中常见的非自身免疫性糖尿病，初期表现为酮症和胰岛素依赖，但后期β细胞功能可能恢复，允许停用胰岛素。

这项发表在《Diabetologia》的研究具有重要的临床意义。它明确指出，在撒哈拉以南非洲等资源有限地区，仅凭临床症状诊断1型糖尿病可能导致大量误诊，使得许多本可能无需长期胰岛素治疗的患者接受了不必要的治疗。对保留C肽分泌功能的糖尿病患者进行重新评估，有可能优化其治疗方案，减少胰岛素使用，降低医疗成本，并最终改善患者预后。该研究呼吁建立更精确的糖尿病诊断流程，以适应不同人群的疾病特征，为实现糖尿病精准医疗在全球范围内的公平可及提供了关键科学依据。