综述：2型糖尿病的药物治疗：未来方法

《Diabetologia》：Pharmacological therapies for type 2 diabetes: future approaches

本综述由Clifford J. Bailey撰写，系统探讨了2型糖尿病药物治疗的未来方向。作者指出，尽管现有九类降糖药物，但多数患者仍难以实现持续血糖控制。未来药物需兼顾降糖效力、体重管理、低血糖风险及心肾保护，重点聚焦于基于肠促胰素（GLP-1、GIP）和胰淀素（amylin）的多重受体激动剂，以及靶向线粒体功能、脂肪酸受体等新机制。文章强调，尽管基因编辑、表观遗传等新技术受关注，但其临床转化仍面临挑战，而近期GLP-1类药物在体重管理上的成功为糖尿病治疗带来新希望。

　　

未满足的临床需求

当前2型糖尿病治疗虽有多类药物，但超过40%的患者无法达到或维持糖化血红蛋白（HbA_1c）目标值，几乎所有患者最终会出现微血管或大血管并发症。核心未满足需求包括：β细胞功能衰退（尤其第一时相胰岛素分泌缺失）、胰岛素抵抗、糖毒性及肥胖相关代谢异常。理想的新药需在强效降糖（HbA_1c降低≥2%）的同时避免低血糖、促进体重控制，并兼具心肾保护作用。

胰岛素分泌与β细胞保护

伊美格列明（Imeglimin）

作为线粒体功能调节剂，伊美格列明通过增强烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）活性，提升NAD⁺水平，促进ATP合成并减少氧化应激，从而改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌（尤其第一时相）。动物研究显示其可减少β细胞凋亡，但能否在晚期糖尿病中起保护作用尚不明确。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）

代表药物多格列艾汀（Dorzagliatin）通过激活胰腺与肝脏葡萄糖激酶，增强胰岛素和GLP-1分泌，抑制胰高血糖素。III期试验中其降低HbA_1c约0.57%（6.6 mmol/mol），但长期使用可能加速β细胞耗竭。

脂肪酸受体激动剂

靶向GPR40（FFAR1）、GPR119等受体的激动剂在动物模型中有效，但临床研究因受体内化及肝毒性受阻。

微小RNA（miRNA）疗法

例如抑制miR-200c可提升胰岛素分泌，但靶向递送至β细胞仍是技术瓶颈。

细胞疗法前沿

通过小分子诱导胰腺导管细胞分化为β细胞（如BMP7/ALK3通路激动剂）或基因编辑技术，虽处于 preclinical 阶段，但为糖尿病治愈提供可能。

肠促胰素与胰淀素方向突破

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）

长效制剂如efpeglenatide（每周至每月注射）和ZT002（半衰期12天）正开发中。口服制剂（如索马鲁肽+SNAC）和皮下植入泵（ITCA 650）提升用药便利性。但胃肠道副作用、肌肉流失及视网膜病变风险需关注。联合肌肉生长抑制素抗体（如trevogrumab）可缓解肌肉减少。

GIP/GLP-1受体共激动剂

替尔泊肽（Tirzepatide）作为首个GIP/GLP-1双 agonist，在III期试验中降低HbA_1c>2.2%、体重>8 kg。其机制可能通过GIP受体脱敏或偏向性信号转换增强GLP-1效应。同类药物LY3537031、VK2735等正在研发中。

GIP受体拮抗剂策略

Maridebart cafraglutide（AMG133）将GIP受体抗体与GLP-1RA偶联，每月注射一次可使肥胖患者体重下降14%，停药后效果持久。

胰高血糖素受体（GCGR）激动剂整合

GLP-1/GCGR双激动剂（如survodutide、pemvidutide）和GIP/GLP-1/GCGR三激动剂（如retatrutide）通过抑制内源性胰高血糖素、增加能耗，显著改善血糖、体重及肝脂肪含量（MASLD）。Retatrutide在II期试验中降低HbA_1c 2.01%、体重13.9%。

胰淀素类似物革新

Cagrilintide（长效非聚集性胰淀素类似物）联合索马鲁肽（CagriSema）在II期试验中降低HbA_1c 2.2%、体重15.6%。口服amycretin（GLP-1/胰淀素受体共激动剂）12周内减重13.1%。双胰淀素/降钙素受体激动剂（DACRA）及四重激动肽（靶向GLP-1、GIP、胰淀素、降钙素受体）在动物模型中展示协同减重效果。

其他潜力靶点与递送技术

小分子GLP-1RA（Gliprons）

口服Orforglipron 36 mg/日降低HbA_1c 1.07%、体重5.9 kg，但肝毒性风险待解。候选药物CX11、HRS-7535通过偏向性信号设计减少受体内化。

SGLT抑制剂拓展

SGLT1/2双抑制剂（如sotagliflozin）兼具降糖与心肾保护。SGLT4/5抑制剂通过阻断果糖吸收，可能改善胰岛素敏感性与高血压。

新兴肽类疗法

胰多肽（PP）、胆囊收缩素（CCK）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物通过中枢食欲抑制或直接代谢调节发挥作用，但临床转化尚早。

挑战与展望

多受体激动肽虽能同时干预血糖、体重、心肾风险及脂肪肝，但生产成本高、胃肠道副作用限制剂量递增。小分子药物与固定剂量复方制剂或可降低成本。未来需聚焦精准医疗，识别优势应答人群，并探索炎症、感染等环境因素在糖尿病预防中的作用。当前指南强调：最大化现有药物疗效，延缓“高血糖+时间=并发症”的进程仍是核心策略。