肝细胞癌肝移植等待患者中保险状态与局部区域治疗获取差异的全国性研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Investigating Disparities Related to Insurance Status and Access to Locoregional Therapies for Patients with Hepatocellular Carcinoma Awaiting Liver Transplantation

本研究针对肝细胞癌(HCC)肝移植(LT)等待名单中医疗补助(Medicaid)患者等待名单脱落风险更高但机制不明的问题，利用OPTN/UNOS数据库开展回顾性队列研究。意外发现Medicaid患者比私人保险患者更可能接受局部区域治疗(LRT)(OR:1.09)，且等待时间更长(206天vs182天)。研究挑战了公共保险必然限制先进治疗获取的假设，强调需关注超越治疗获取的系统性障碍。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤，对于早期和中期患者而言，肝移植(LT)是目前能够提供最长总体生存期的治疗选择。然而，由于供体肝脏的严重短缺以及现有的分配体系，被列入等待名单的HCC患者通常需要等待至少六个月，甚至常常超过一年。在这段充满不确定性的等待期间，肿瘤进展或肝功能失代偿的风险如同达摩克利斯之剑，可能导致患者病情恶化至不再适合移植，即所谓的“等待名单脱落”。因此，局部区域治疗(LRT)，如射频消融(RFA)、经动脉化疗栓塞(TACE)、Y-90放射栓塞等，扮演着至关重要的“桥梁”角色，旨在控制肿瘤进展，帮助患者维持移植资格。

尽管LRT技术和器官捐献率有所提升，但并非所有等待肝移植的HCC患者都能幸运地等到手术那一天。已有研究表明，患者的保险状态可能与等待名单结局存在关联。例如，2019年一项来自美国凯撒医疗机构北加州分部的研究发现，拥有公共保险（如Medicaid）的HCC患者，其等待名单结局更差，脱落风险更高。然而，导致这种差异的具体机制尚不明确。是公共保险患者获得的LRT更少，从而无法有效控制肿瘤？还是存在其他更深层次的原因？鉴于保险状态与等待名单结局的关联已被较多文献证实，研究人员决定将目光聚焦于一个更具体的关系上：保险状态与LRT获取之间的关系。他们利用美国全国性的移植登记数据，试图揭开这一谜团，特别关注已经成功进入等待名单这一相对“幸运”的Medicaid患者亚群，探究他们在等待期间的LRT获取情况是否构成了等待名单差异的原因。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究。本研究主要利用了器官获取和移植网络/联合器官共享网络(OPTN/UNOS)的标准移植分析研究(STAR)文件中的数据，包括等待名单数据库和例外数据库。研究纳入了从2015年1月1日至2022年12月31日期间，所有年满18周岁、因HCC获得标准终末期肝病模型(MELD)例外评分并被列入肝移植等待名单的成年患者。研究设计考虑了2015年10月8日和2019年5月1日的器官分配政策变化可能对LRT可及性产生的影响。研究的主要目的是比较不同保险状态的患者在列入名单后的管理差异，特别是接受LRT的情况；次要目的包括比较列入名单时疾病的严重程度（如MELD评分）和肿瘤负荷。主要研究结局是等待名单上的HCC患者是否接受了LRT。LRT的定义涵盖了消融疗法（如射频消融）和非消融疗法（如TACE、Y-90、外照射放疗）。研究人员选择使用“是否接受LRT”这一二分结局，而非时间-事件结局，主要是由于OPTN数据不提供手术具体日期，且无法完整捕获列名单前的所有治疗信息，研究意图在于关注LRT的总体接收情况。

在数据分析方面，研究人员采用了混合效应多变量逻辑回归模型来评估保险类型与接受LRT之间的关联。该模型以是否接受LRT为结局变量，并纳入了移植中心作为随机效应，以考虑不同中心实践模式的差异。模型中调整的变量包括性别、种族/民族、年龄、列入名单的时代以及基线疾病严重程度指标（如列入名单时的总肿瘤大小、甲胎蛋白(AFP)水平、腹水和胆红素值）。模型通过向后变量选择过程来确定最终纳入的协变量。此外，研究还比较了不同保险类型患者的等待时间中位数，并分析了保险类型在不同等待时间区域（长等待区、中等待区、短等待区）的分布情况。

本研究共纳入了49,404名因HCC获得MELD例外评分并进入等待名单的成年患者。基线特征分析显示，与拥有私人保险的患者相比，Medicaid患者显著更年轻，且更可能是非西班牙裔黑人或西班牙裔人。然而，在衡量基线疾病严重程度的关键指标上，如列入名单时的MELD评分、总肿瘤大小、AFP水平、腹水程度和胆红素值，不同保险类型的患者之间并未发现具有临床意义的显著差异。这意味着，在进入等待名单这个起点上，Medicaid患者的病情并不比私人保险患者更重。

在等待名单结局方面，研究结果重复了既往的发现：Medicaid患者因死亡或病情过重无法移植而从等待名单中移除的风险确实更高（21.5% vs 私人保险患者的15.6%）。这再次确认了保险状态相关的等待名单差异存在。

LRT接收情况与保险状态的关系

整个队列中，大多数患者（75.1%）在等待期间接受了LRT。具体到保险类型，Medicaid患者接受LRT的比例为74.3%，而私人保险患者为72.8%。单变量分析显示两者比例接近。然而，在经过多变量调整（包括性别、种族、年龄、列入时代、腹水、胆红素、总肿瘤大小和AFP）的混合效应逻辑回归模型中，一个出乎意料的发现出现了：与私人保险患者相比，Medicaid患者接受LRT的几率反而更高（比值比[OR]: 1.09; 95%置信区间[CI]: 1.01, 1.18）。拥有退伍军人事务部(VA)保险的患者接受LRT的几率更高（OR: 1.50; CI: 1.28, 1.77）。这一结果完全背离了研究初始的假设，即公共保险会限制LRT的获取。

等待时间分析

研究人员进一步比较了从HCC MELD例外申请获批后，患者在等待名单上的停留时间。结果显示，Medicaid患者的中位等待时间（206天；四分位距[IQR] 88-371）显著长于私人保险患者（182天；IQR 69-313）。等待超过6个月的患者比例在Medicaid群体中也更高（50.9% vs 45.4%）。这表明，Medicaid患者不仅没有因为保险问题而减少治疗，反而在等待名单上经历了更长的暴露时间。

区域等待时间差异的影响

为了探究地域因素是否影响了上述结果，研究人员将移植中心按区域等待时间长短进行了分类。分析发现，Medicaid患者在“长等待区域”（如1、5、9区）的占比（19.5%）确实高于“中等待区域”（11.4%）和“短等待区域”（9.9%）。然而，在每一个等待时间区域类别内部进行细分比较时，Medicaid患者的中位等待时间仍然 consistently 长于同区域内的私人保险患者。这表明，Medicaid患者更集中于等待时间长的区域这一地理分布特点，并不能完全解释他们等待时间更长以及LRT接收率更高的现象。

LRT类型分析

考虑到不同LRT modality的疗效可能存在差异（例如，有研究指出射频消融或Y-90放射栓塞作为首次LRT与较低的等待名单脱落风险相关），研究人员假设也许Medicaid患者接受的LRT类型效果较差。但数据分析显示，在接收诸如消融或Y-90这类被认为更有效的LRT比例上，Medicaid患者（35.72%）与私人保险患者（33.40%）相比并无劣势，甚至略高。这进一步排除了LRT类型偏好是导致Medicaid患者等待名单结局更差的主要原因。

本研究的主要结论挑战了普遍认知。研究人员发现，在成功进入肝移植等待名单的HCC患者中，拥有Medicaid公共保险的患者，其接受桥接治疗（LRT）的比例并不低于甚至略高于拥有私人保险的患者。同时，他们在列入名单时的基线疾病严重程度和肿瘤负荷也与私人保险患者无显著差异。因此，LRT获取不足、基线病情更重这两个通常被认为是导致健康差异的潜在机制，在本研究的特定人群中（即已成功列队的患者）被排除了。

那么，为什么Medicaid患者的等待名单脱落风险依然更高呢？讨论部分提出了几个需要进一步探索的方向。一个重要的可能性在于“列名单前的治疗差异”。本研究使用的OPTN/UNOS数据库无法全面、可靠地记录患者在列名单前所接受的所有LRT，特别是按保险类型分层的数据。有可能，私人保险患者在列名单前就已经接受了更充分、更彻底的肿瘤治疗（例如手术切除或多次LRT），从而使得他们在列名单后对后续LRT的需求相对减少。而Medicaid患者可能因各种障碍，在列名单前治疗不足，导致列名单后更需要LRT来控制肿瘤。这或许可以解释为何他们在等待期间显示出更高的LRT接收率——这可能是对前期治疗不足的一种“补偿”，而非优势的体现。全国性的癌症登记数据库（如国家癌症数据库）的研究通常显示私人保险患者的总体治疗率更高，间接支持了这一假设。

另一个不可忽视的因素是“等待时间本身”。Medicaid患者确实经历了更长的中位等待时间（多出约24天）。虽然研究人员认为这段时间差在临床上可能不算巨大，但更长的等待时间无疑增加了肿瘤进展的风险，从而可能贡献了更高的脱落率。而Medicaid患者等待时间更长，又可能与器官分配政策的复杂性、不同区域器官供应的不均，乃至社会经济因素影响的列表决策等因素相关。

总之，这项发表在《Digestive Diseases and Sciences》上的全国性研究揭示了肝移植等待HCC患者中保险差异的复杂性。它明确地指出，对于已经克服重重障碍获得移植评估并列入等待名单的Medicaid患者而言，传统的“治疗获取不足”或“入院时病情更重”的解释模式可能不再适用。研究意义在于将我们的注意力引向了更隐蔽、更系统性的障碍，例如列名单前的治疗机会不平等、社会经济因素对长期等待耐受性的影响、以及器官分配体系本身可能存在的间接不公平效应。解决HCC肝移植领域的健康差异，需要超越“名单上治疗是否公平”的视角，去深入审视和改善从诊断、前期治疗到移植评估、器官分配乃至术后支持的全流程中的结构性因素，才能真正实现医疗公平，让所有患者都有平等的机会战胜疾病。