质子泵抑制剂相关性功能障碍的全球药物警戒研究：基于WHO VigiBase数据库的分析

《Drug Safety》：Sexual Dysfunctions Associated with Proton Pump Inhibitors: Insights from VigiBase, the World Health Organization Pharmacovigilance Database

本研究基于WHO全球药物警戒数据库VigiBase，通过比例失衡分析首次系统评估了质子泵抑制剂（PPIs）与性功能障碍（SDs）的潜在关联。研究发现奥美拉唑与勃起功能障碍（ED）、埃索美拉唑与生殖器不适/雌激素缺乏存在显著信号，提示临床需关注PPIs对性健康的影响。

　　

在全球范围内，质子泵抑制剂（PPIs）作为治疗胃食管反流病和预防非甾体抗炎药相关溃疡的核心药物，其长期用药安全性始终是医学界关注的焦点。尽管这类药物疗效显著，但近年来不断有观察性研究和病例报告提示，PPIs可能与性功能障碍（SDs）的发生存在潜在关联。这种关联不仅影响患者的生活质量，更可能成为药物依从性降低的潜在因素。尤其值得关注的是，欧洲药品管理局（EMA）在2023年10月基于66例埃索美拉唑相关ED报告启动了安全性评估程序，凸显了该问题的重要性和紧迫性。

为系统验证这一假设，由Salvatore Crisafulli和Francesco Ciccimarra共同领衔的研究团队开展了此项药物警戒研究。研究人员利用世界卫生组织国际药物监测项目旗下的VigiBase数据库——这一全球最大的自发报告系统（SRS），检索截至2024年9月4日所有将PPIs列为可疑或相互作用药物的性功能障碍个案安全报告（ICSRs）。通过标准化MedDRA查询（SMQ）中的"性功能障碍"窄范围检索策略，共筛选出841例符合分析条件的报告。

研究方法的核心在于采用病例/非病例分析框架进行比例失衡分析。具体通过计算报告比值比（ROR）及其95%置信区间（CI）来检测潜在安全信号，并采用Bonferroni校正进行多重检验调整。为排除年龄因素的干扰，研究还特别对18-64岁患者群体进行了亚组分析。技术路径上，研究团队首先通过VigiLyze数据仓库系统提取去重后的ICSRs数据，随后针对五种主要PPIs（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）与42个SMQ包含的优选术语（PT）进行配对分析。值得注意的是，研究同时纳入了超乳素血症（hyperprolactinemia）作为潜在中介因素的单独分析。

研究结果

描述性分析显示，在VigiBase收录的3054万份ICSRs中，PPIs相关报告占1.4%（420,598例），其中性功能障碍报告仅占PPIs报告的0.2%（870例）。奥美拉唑是报告最多的药物（51.4%），其次是埃索美拉唑（19.3%）。患者群体以男性为主（男女比例5.2：1），主要报告来源为欧洲（46.2%）和美洲（39.2%）。

比例失衡分析

在主要分析中，研究人员发现三个具有统计学意义的信号：奥美拉唑与勃起功能障碍（调整后ROR 1.76, 95% CI 1.54-2.01）、埃索美拉唑与女性生殖器不适（调整后ROR 3.66, 95% CI 1.34-10.04）以及埃索美拉唑与雌激素缺乏（调整后ROR 3.80, 95% CI 1.03-13.99）。亚组分析进一步揭示奥美拉唑与男性性欲减退（调整后ROR 1.49, 95% CI 1.05-2.12）、埃索美拉唑与男性性腺功能减退（调整后ROR 5.22, 95% CI 1.22-22.34）以及奥美拉唑与女性生殖器不适（调整后ROR 3.55, 95% CI 1.13-11.09）的新信号。时间分析显示奥美拉唑相关ED的中位发生时间为19天（四分位距4-180天）。

信号验证分析

通过对比EMA和美国FDA的产品特性总结（SmPCs），研究发现雌激素缺乏和生殖器不适均未在两国监管文件中列明，而ED仅出现在FDA的PPIs说明书中。对292例产生安全信号的ICSRs进行临床信息评估显示，71.5%的病例未报告已知致SDs的合并用药，28.8%的病例存在去激发（dechallenge）数据，其中72.6%呈现阳性反应。

讨论与结论

本研究首次通过全球药物警戒数据系统证实了PPIs与特定性功能障碍存在的潜在关联。尤其值得注意的是，奥美拉唑相关ED信号与既往病例报告和荷兰Lareb药物警戒中心的研究结果高度一致。从机制层面看，PPIs可能通过影响细胞色素P450 3A4酶活性降低睾酮水平，或通过抑制内皮一氧化氮合成酶活性干扰阴茎勃起机制。尽管本研究未发现PPIs与超乳素血症的显著关联，但雌激素缺乏、性欲减退等信号提示高泌乳素血症可能作为潜在中介因素参与病理过程。

然而，研究也存在若干局限性：自发报告系统固有的漏报、选择性报告偏倚无法排除；缺乏用药人群基数使绝对风险无法量化；临床信息缺失导致残余混杂可能。此外，PPIs常与糖皮质激素、非甾体抗炎药等已知影响性功能的药物联用，可能带来混杂偏倚。

该项发表于《Drug Safety》的研究为临床实践提供了重要启示。当患者出现无法用其他原因解释的性功能障碍时，临床医生应考虑PPIs作为潜在诱因，并评估停药必要性。未来需要开展基于严格设计的观察性研究来验证这些信号，并深入探索PPIs影响性功能的具体分子机制。随着PPIs在全球范围内的广泛使用，其长期安全性监测必将持续成为药物警戒领域的重要课题。