日本抗癌药物孕期使用监管决策的二十年演变：基于真实世界数据的回顾性分析（2004–2024）

《Drugs - Real World Outcomes》：Real-World Evaluation of Regulatory Judgments on Anticancer Drug Use During Pregnancy in Japan: A Retrospective Analysis from 2004 to 2024

语 为解决日本孕期抗癌药物监管长期依赖“统一禁忌”策略、缺乏量化评估的问题，研究人员开展了一项回顾性研究，系统分析PMDA在2004–2024年间对129种抗癌药物的孕期使用决策。结果发现，2018年后PMDA转向以临床获益为导向的灵活决策（受益比例升至82.5%），且决策关键驱动因素为“可评估数据的存在”而非风险有无。该研究揭示了监管范式转变，并为国际协调提供实证依据。

　　

随着女性生育年龄推迟，妊娠期癌症诊断率逐年上升。例如，年轻乳腺癌患者常于孕期或产后确诊，此时抗癌治疗与胎儿保护的平衡成为临床难题。传统上，日本监管机构对孕期抗癌药物多采取“一律禁忌”策略，尤其在生殖毒性数据有限时。然而，2017年达雷妥尤单抗（daratumumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）的批准标志着一个转折点：尽管缺乏完整生殖毒性数据，日本药品医疗器械综合机构（PMDA）仍允许在获益大于风险时使用。这一案例引发了对日本监管决策趋势系统性评估的需求。

为量化分析PMDA的决策演变，研究人员检索了2004年10月至2024年12月期间PMDA与美国FDA共同批准的129种抗癌药物，排除放射性药物和男性生殖器官癌症药物。通过提取PMDA审评报告和说明书中的孕期用药描述，将监管决策分为三类：“禁忌”、“警告”和“获益导向用药”（即明确允许在获益大于风险时使用）。研究采用Joinpoint回归分析年度趋势，并通过逻辑回归探究批准年份、药物结构（如单克隆抗体vs小分子）、生殖毒性结果（如胚胎毒性、胎儿死亡）等因素对决策的影响。

结果显示，2018年后PMDA对孕期抗癌药物的决策显著转向灵活化。

获益导向用药比例从2005–2017年的26.4%升至2018–2024年的82.5%，年均增长11.3%。逻辑回归表明，近期批准年份（OR=1.228）和单克隆抗体结构（OR=10.511）显著促进获益导向决策。更关键的是，毒性数据“可评估性”（如胎儿死亡、可逆性改变存在或缺失）而非风险有无，是决策主要驱动因素；但胎儿生长迟缓始终阻碍灵活决策（OR<0.01）。与FDA的比较显示仅12.4%决策一致，且2018年后FDA更保守。

主要技术方法

研究基于PMDA和FDA公开的审评报告与说明书，提取129种抗癌药物的孕期用药描述并分类。采用Joinpoint回归分析年度趋势变化，逻辑回归模型（含方差膨胀因子检验）评估批准年份、药物模态、生殖毒性结果（如胚胎毒性、胎儿死亡等）对决策的影响，并通过Cohen's kappa系数比较PMDA与FDA决策一致性。

研究结果

年度决策分布

2005–2017年，多数药物被列为“禁忌”；2018年后获益导向用药比例显著上升，多个年份达100%。Joinpoint回归确认趋势为线性增长，无拐点。

影响因素分析

逻辑回归显示，批准年份越晚、药物为单克隆抗体、存在可评估的胎儿死亡或可逆性改变数据时，获益导向决策概率更高。相反，胎儿生长迟缓（无论是否存在）均降低灵活性决策几率。“无法评估”数据类别显著阻碍获益导向决策。

国际比较

PMDA与FDA的决策一致性极低（κ=0.026），2018年后FDA更频繁采用保守立场。差异可能源于监管框架（如FDA的PLLR规则）而非药物特性。

结论与讨论

PMDA自2018年明显转向以临床获益为核心的孕期用药监管，尤其重视“数据可评估性”而非单纯风险有无。这一转变呼应了Daratumumab等案例中“风险-获益平衡”的实践。然而，与FDA的低一致性提示监管框架差异可能影响决策。未来需通过真实世界数据验证这些决策的临床效果，并推动国际协调。本研究局限性包括未控制药物临床背景差异，且结论基于描述性分析；进一步研究需结合内部审评记录深化机制解读。

（注：文中所有术语均按原文大小写及格式呈现，如PMDA、FDA、daratumumab等；专业术语首次出现时已附加解释，后续直接使用英文缩写。）