贝达喹啉仿制药与原研药Sirturo?在中国健康受试者空腹和餐后状态下的生物等效性研究

《Drugs in R&D》：Bioequivalence Study of Bedaquiline and Sirturo? in Healthy Chinese Subjects Under Fasting and Postprandial Conditions: A Randomized, Open-Label, Single-Dose, Crossover Trial

本刊编辑推荐：为解决耐多药结核病治疗中原研贝达喹啉（Sirturo?）价格高昂、可及性差的问题，研究人员开展了一项随机、开放、两周期交叉的仿制药生物等效性（BE）研究。结果显示，浙江海正药业生产的贝达喹啉富马酸盐片在空腹和餐后状态下，Cmax和AUC0-72h的几何均值比90%置信区间均落在80.00-125.00%等效范围内，且安全性与原研药相当。该研究为高质量仿制药的临床应用提供了重要证据，对提升全球结核病防控水平具有重要意义。

　　

在全球公共卫生领域，结核病（Tuberculosis, TB）至今仍是严峻的挑战，而耐多药结核病（Multidrug-Resistant Tuberculosis, MDR-TB）的出现更让治疗雪上加霜。贝达喹啉（Bedaquiline）作为首个二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，自2012年获美国FDA批准以来，已成为MDR-TB治疗的关键药物。它通过特异性抑制结核分枝杆菌ATP合酶的质子泵，阻断细菌能量代谢，从而发挥强效杀菌作用。然而，原研药Sirturo?的高昂价格严重限制了其在资源有限地区的可及性，这也使得开发符合质量标准的仿制药成为迫切需求。

值得注意的是，贝达喹啉属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS）Ⅱ类药物，其口服吸收受溶解度限制，且食物会显著影响其生物利用度。因此，在仿制药研发过程中，不仅需要在空腹状态下证明其与原研药的生物等效性（Bioequivalence, BE），还需在餐后条件下进行验证，以全面评估其在真实世界用药环境中的表现。

为解决这一问题，李怡萱等研究人员在《Drugs in R&D》上发表了一项原创研究，旨在系统评价浙江海正药业生产的贝达喹啉富马酸盐片与原研药Sirturo?在健康中国受试者空腹和餐后状态下的生物等效性、药代动力学特征及安全性。该研究采用严格符合中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和美国FDA指南的试验设计，为仿制药的注册申请提供了科学依据。

在研究过程中，团队主要运用了以下几项关键技术方法：首先，采用随机、开放、两序列、两周期交叉试验设计，分别纳入40名空腹受试者和50名餐后受试者，所有受试者均来自中国健康成人队列；其次，通过超高效液相色谱-串联质谱法（Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry, UPLC-MS/MS）定量测定血浆中贝达喹啉的浓度；最后，利用非房室模型计算药代动力学参数，并基于线性混合效应模型进行生物等效性统计推断，以90%置信区间判定是否等效。

3.1 受试者 disposition 与基线特征

研究共筛选80名空腹受试者和97名餐后受试者，最终分别有40名和50名健康成人完成全部试验流程。两组受试者在年龄、性别分布、体重指数（Body Mass Index, BMI）等基线特征上均衡可比，平均年龄均为33岁，男性占比分别为80%和88%，BMI均控制在19.0–26.0 kg/m2范围内，且绝大多数为汉族人群。所有受试者均按计划完成两个周期的给药与血样采集，无中途退出情况，保证了数据的完整性与可靠性。

3.2 药代动力学与生物等效性

在空腹状态下，受试制剂（Test, T）与参比制剂（Reference, R）的C_max（最大血药浓度）和T_max（达峰时间）高度一致，中位T_max均为6小时。AUC_0-72h（0至72小时血药浓度-时间曲线下面积）及其他消除相参数（如终末消除半衰期t_1/2、表观口服清除率CL/F）均无显著差异，受试制剂的相对生物利用度接近100%。血浆浓度-时间曲线显示，两种制剂在吸收与消除阶段轨迹高度重叠，提示其在空腹状态下具有相似的体内动力学行为。

餐后状态下，受试制剂与参比制剂的药代动力学参数仍保持高度一致。T_max中位数均为4.48小时，C_max与AUC_0-72h的变异系数相近，且两者的相对生物利用度也接近100%。尤为值得注意的是，餐后状态下两种制剂的AUC_0-72h均约为空腹状态下的3倍，这与贝达喹啉已知的“高脂饮食可显著促进吸收”的特性相符。尽管如此，食物并未影响两种制剂之间的相对生物等效性。血浆浓度-时间曲线进一步显示，餐后状态下两制剂的吸收与消除过程仍高度同步。

生物等效性统计结果显示，无论是空腹还是餐后条件，C_max和AUC_0-72h的几何均值比90%置信区间均完全落在80.00–125.00%的等效范围内。餐后状态的个体内变异系数低于空腹状态，说明进食后药物暴露更为稳定。综上，该仿制药在两种摄入状态下均与原研药达到了生物等效标准。

3.3 安全性评估

在安全性方面，空腹组共报告32例不良事件（Adverse Events, AEs），发生率为37.5%；餐后组报告18例，发生率为30.0%。绝大多数不良事件为轻度（1级）至中度（2级），主要表现为心电图ST段改变、窦性心动过速及轻度实验室检查异常，且两组之间发生率相近。未出现严重不良事件或导致停药的不良反应，所有异常表现均在随访期间自行缓解或恢复。这表明受试制剂与原研药在健康人群中的安全性和耐受性相当。

4 讨论与结论

本研究通过严谨的试验设计，证实了浙江海正药业生产的贝达喹啉仿制药在空腹与餐后状态下均与原研药Sirturo?具有生物等效性。这不仅体现了该仿制药在处方工艺、晶型控制与溶出行为方面的质量可控，也为BCSⅡ类药物的仿制开发提供了重要参考。

研究中观察到的食物效应与既往文献报道一致，进一步验证了高脂餐对贝达喹啉生物利用度的提升作用。而仿制药在不同摄入状态下仍能保持与原研药的等效性，说明其制剂质量达到了国际标准。此外，35天的洗脱期设置有效避免了药物残留对交叉试验结果的干扰，体现了研究的科学性与严谨性。

从临床意义来看，本研究的成功为降低MDR-TB治疗成本、提升药物可及性提供了关键支持。尤其在中低收入国家——这些地区承担着全球最沉重的MDR-TB疾病负担——高质量、低价格的仿制药的推广将直接惠及更多患者，改善其治疗结局。

综上所述，浙江海正药业的贝达喹啉富马酸盐片在健康中国受试者中表现出与原研药一致的生物等效性与良好的安全性，具备作为仿制药替代原研药上市的临床可行性。其上市将有助于缓解MDR-TB治疗的经济负担，对推动全球结核病防控进程具有重要的现实意义。