优化[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA串联放射性配体疗法在转移性去势抵抗性前列腺癌中的临床应用：影像学生物标志物的预测价值

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Refining the clinical utility of [177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA tandem RLT in patients with metastatic castration resistant prostate cancer

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗响应不均一的临床挑战，探讨了[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA串联放射性配体疗法(RLT)的疗效与安全性。研究发现，经过两个治疗周期后，48%的患者达到部分缓解(PR)，且治疗安全性良好。特别值得注意的是，治疗前PSMA-PET显像中的平均标准化摄取值(SUVmean)可作为预测治疗响应的有效生物标志物(HR=1.34, P=0.042)，为个体化治疗选择提供了重要依据。

　　

在当今前列腺癌治疗领域，转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)始终是一个棘手的临床难题。尽管近年来前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)靶向治疗取得了显著进展，特别是使用镥-177([¹⁷⁷Lu]Lu)-PSMA放射性配体疗法(radioligand therapy, RLT)，但治疗响应仍然存在很大差异——仅有约46%的患者能达到部分缓解，中位总生存期也仅限于15.3个月。

面对这一挑战，靶向α治疗使用α核素锕-225([²²⁵Ac]Ac)-PSMA应运而生，其更高的线性能量转移和更短的组织穿透范围使其具有更强的细胞毒性潜力。而将两种核素结合的串联疗法，即[¹⁷⁷Lu]Lu/[²²⁵Ac]Ac-PSMA tandem RLT，可能通过利用两种核素的互补特性，在安全性和有效性之间找到最佳平衡。然而，即使在串联疗法下，患者的治疗响应仍然存在差异，这凸显了需要可靠的预测指标来指导临床医生进行患者选择，以优化治疗效果。

为了回答这一关键问题，由Liam Widjaja和Johannes Hornfeck领导的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项重要研究，旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu/[²²⁵Ac]Ac-PSMA串联RLT的疗效和安全性，并探索临床和影像学为基础的预测因子，以支持个体化患者选择。

研究团队采用了几个关键技术方法：这项回顾性单中心研究纳入了23名mCRPC患者，所有患者均接受了氟-18([¹⁸F]F)-PSMA-1007正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)和后续的串联RLT；通过全身体瘤分割分析获取PET/CT参数，包括平均标准化摄取值(SUV_mean)、PSMA肿瘤体积(PSMA-TV)和总病灶PSMA(TL-PSMA)；串联RLT治疗方案按照既定协议执行，每个治疗周期联合静脉注射[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA和[²²⁵Ac]Ac-PSMA；治疗响应评估结合了生化指标(前列腺特异性抗原PSA下降≥50%)和影像学标准(PSMA-TV减少≥30%)。

疗效和安全性结果显示，经过两个周期的串联RLT治疗后，11名患者(48%)达到了部分缓解。治疗总体上耐受性良好，仅观察到2例(9%)3级慢性肾脏疾病和5例(22%)3级贫血，所有严重不良事件均发生在已有肾功能或骨髓功能受损的患者中。值得注意的是，治疗后估算的肾小球滤过率(eGFR)部分恢复，白细胞计数也有所增加，而血红蛋白和血小板保持稳定。

PSMA表达的预测价值是本研究的重要发现。Cox回归分析显示，较高的SUV_mean与更早和更频繁的部分缓解显著相关(HR=1.34, P=0.042)。PSMA-TV(P=0.036)和TL-PSMA(P=0.041)也是显著预测因子，而临床参数均无预测价值。使用受试者工作特征曲线得出的临界值进一步分析发现，SUV_mean高的患者中有86%(7人中的6人)达到部分缓解，而SUV_mean低的患者中仅有31%(16人中的5人)有响应。

Kaplan-Meier分析进一步证实了SUV_mean作为最强预测因子的价值(P=0.0003)。高SUV_max(P=0.0038)和低PSMA-TV(P=0.023)也与良好的预后相关。研究还提供了一个典型案例，显示治疗前PET显示高PSMA表达的患者，仅经过一个周期的串联RLT就实现了生物化学和影像学的显著缓解。

研究结论和讨论部分强调了串联RLT在晚期mCRPC患者中的显著治疗潜力。[¹⁷⁷Lu]Lu和[²²⁵Ac]Ac的联合使用似乎产生了协同治疗效果，既保持了高效力又具有良好的安全性。特别重要的是，本研究首次证实了治疗前[¹⁸F]F-PSMA-1007 PET/CT评估的PSMA表达对串联RLT的治疗响应具有预测价值。

这一发现具有重要的临床意义，因为它为医生提供了可靠的生物标志物来识别最可能从串联RLT中获益的患者群体，从而实现真正的个体化治疗。在晚期mCRPC治疗选择有限的背景下，这种精准医疗方法可以最大程度地提高治疗效果，同时减少不必要的治疗相关毒性。

尽管本研究存在样本量相对较小和回顾性设计的局限性，但它为串联RLT在mCRPC治疗中的地位提供了有力证据。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步探索其他可能影响治疗响应的因素，如肿瘤放射敏感性等。总体而言，这项研究为改善晚期前列腺癌患者的治疗预后提供了有希望的新方向。