靶向CA-IX的[89Zr]Zr-吉伦妥昔单抗PET/CT在转移性三阴性乳腺癌中的前瞻性探索：OPALESCENCE研究

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Prospective pilot study with [89Zr]Zr-girentuximab PET/CT: CA-IX imaging in metastatic triple negative breast cancer (OPALESCENCE)

本研究针对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗耐药性强、预后差的临床难题，首次前瞻性评估了靶向碳酸酐酶IX（CA-IX）的新型分子影像探针[89Zr]Zr-吉伦妥昔单抗（TLX250-CDx）PET/CT的检测效能。研究结果显示，TLX250-CDx对乳腺癌原发灶、皮肤转移灶和肾上腺转移灶的灵敏度达100%，尤其可突破血脑屏障检测FDG PET/CT难以发现的脑转移灶。该研究为mTNBC的靶向诊疗提供了新的可视化工具，开启了CA-IX靶向诊疗一体化的新篇章。

　　

在乳腺癌的诸多亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均不表达而得名。这种“三阴”特性使得针对这些靶点的内分泌治疗和靶向治疗对其无效，化疗成为其主要治疗手段。然而，转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者预后极差，中位总生存期仅12-18个月，且超过三分之一患者在诊断后三年内出现远处转移，包括内脏器官和脑转移。面对这一严峻挑战，科学家们将目光投向了肿瘤的缺氧微环境。

肿瘤细胞在快速增殖过程中，会消耗大量氧气，导致肿瘤内部形成缺氧区域。为了在恶劣环境中生存，肿瘤细胞会启动一系列适应性反应，其中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）扮演着核心角色。碳酸酐酶IX（CA-IX）作为HIF-1α的直接转录靶点，是响应缺氧最常上调的基因之一，成为一个可靠的肿瘤缺氧生物标志物。CA-IX是一种跨膜糖蛋白，通过催化二氧化碳水合为碳酸氢根和质子，帮助维持肿瘤细胞内外的pH梯度，促进肿瘤的侵袭和转移。在乳腺癌中，CA-IX的高表达与肿瘤高级别、ER/PR表达缺失、坏死以及基底样亚型密切相关，被认为是预后不良的标志。然而，CA-IX在TNBC中的预后价值以及其作为治疗靶点的潜力，仍需更多临床数据验证。

在此背景下，一项名为“OPALESCENCE”的前瞻性试点研究应运而生，其成果发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。该研究旨在探索一种靶向CA-IX的新型分子影像技术——[⁸⁹Zr]Zr-DFO-吉伦妥昔单抗（TLX250-CDx）PET/CT——在mTNBC患者中的应用价值。吉伦妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，能特异性结合CA-IX。研究人员将其与放射性核素锆-89（⁸⁹Zr）标记，制成PET/CT显像剂TLX250-CDx。此前，该显像剂在透明细胞肾细胞癌的诊断中已展现出高准确性和良好的安全性。研究者推测，鉴于相当一部分基底样乳腺癌（通常为TNBC）表达CA-IX，TLX250-CDx PET/CT可能成为mTNBC诊疗的新利器。

为开展此项研究，研究人员招募了12名经组织学证实的mTNBC患者。研究采用前瞻性设计，所有患者均接受TLX250-CDx PET/CT和常规的[¹⁸F]FDG PET/CT检查，必要时辅以常规影像学检查（如CT、超声、脑MRI等）。TLX250-CDx通过静脉注射，注射后第3天（D3组）或第5天（D5组）进行PET/CT图像采集。研究的金标准是基于FDG PET/CT、常规影像学和临床随访结果综合判定的复合标准。影像分析包括定性评估（病灶检测灵敏度）和半定量分析（测量病灶标准摄取值SUV_max/SUV_mean和总肿瘤体积TTV）。此外，对部分患者的原发灶或转移灶样本进行了CA-IX的免疫组化（IHC）分析，以验证影像结果与靶点表达的相关性。

患者入组与安全性

研究成功入组12名mTNBC女性患者，其既往治疗包括新辅助/辅助化疗、手术和放疗。TLX250-CDx注射后，所有患者均未出现过敏反应或其他免疫相关不良反应。在可评估的患者中，仅一例在注射3个月后检测到极低水平的人抗嵌合抗体（HACA），但无相关临床不良反应，表明TLX250-CDx具有优异的安全性。

成像结果与灵敏度

研究共确认了273个病灶，骨骼是最常见的转移部位。TLX250-CDx PET/CT成功检测出其中231个病灶，总体灵敏度为87.5%。其在特定部位的检测效能令人印象深刻：对乳腺原发灶、皮肤结节和肾上腺转移灶的灵敏度均达到100%。尤为重要的是，与FDG PET/CT因脑组织高生理性摄取而难以检测脑转移灶不同，TLX250-CDx PET/CT清晰地显示了经MRI证实的脑转移灶。

对于淋巴结和骨转移灶，TLX250-CDx的灵敏度分别为88.0%和91.9%，略低于FDG PET/CT（94.9%和99.1%），但在部分患者中仍表现出优异的检测能力。

相比之下，TLX250-CDx对肺部和肝脏转移灶的灵敏度较低（均为63.2%），而FDG PET/CT对这些部位的检测率达到100%。分析显示，TLX250-CDx未检出的肝、肺转移灶通常体积较小。值得注意的是，在部分患者中，TLX250-CDx对肝转移灶的检测能力可与FDG相媲美。

免疫组化结果

对部分患者肿瘤样本的CA-IX IHC分析显示，CA-IX阳性细胞百分比从0%到100%不等，表达强度从中度（2+）到强（3+）不等。尽管样本量有限，但观察到了TLX250-CDx PET/CT的摄取强度与肿瘤组织中CA-IX的IHC表达水平之间存在良好的一致性。这证实了TLX250-CDx PET/CT能够无创、全身性地反映CA-IX的表达情况。

半定量PET/CT分析

半定量分析显示，在注射后第3天（D3），FDG的肿瘤SUV_max和SUV_mean显著高于TLX250-CDx。然而，在注射后第5天（D5），两种显像剂的肿瘤SUV值无显著差异，提示D5是更佳的显像时间点。更重要的是，通过总肿瘤体积（TTV）评估的肿瘤负荷在两种PET/CT方法间等效，这表明CA-IX靶向的放射性药物有望覆盖FDG所识别的绝大部分肿瘤区域，为诊疗一体化奠定了基础。

结论与讨论

OPALESCENCE研究首次在mTNBC患者中证实了[⁸⁹Zr]Zr-吉伦妥昔单抗（TLX250-CDx）PET/CT的可行性和高灵敏度。该技术不仅能有效检测多种转移灶（尤其是FDG难以评估的脑转移灶），还能无创、全身性地评估CA-IX表达水平，克服了活检的局限性和肿瘤异质性问题。其在肝脏和肺部检测灵敏度的相对不足，可能与这些器官的特定微环境（如非血管生成性转移模式导致缺氧程度较低）以及抗体在肝脏的生理性代谢有关，这提示在未来诊疗一体化应用中需进行患者筛选。

该研究的成功为mTNBC的精准医疗开辟了新途径。CA-IX作为一个位于细胞表面的肿瘤相关抗原，是理想的靶向治疗靶点。TLX250-CDx PET/CT作为一种高效的分子分型工具，可用于筛选可能从CA-IX靶向治疗（如抗体偶联药物、放射性核素治疗等）中获益的患者，真正实现“诊疗一体化”。尽管目前针对CA-IX的乳腺癌治疗方法尚有限，但本研究结果为推动相关药物研发和临床试验提供了强有力的影像学生物标志物和患者分层依据。总之，这项前瞻性试点研究标志着在攻克mTNBC这一难题的征程中迈出了坚实一步，为改善患者预后带来了新的希望。