综述：他汀类药物在精准癌症医学背景下的重要考量因素

《Medical Oncology》：Statins in the context of precision cancer medicine: important factors to consider

本综述系统阐述了他汀类药物（statins）作为降脂药在肿瘤治疗中的再定位潜力，强调其通过诱导凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）、调控自噬（autophagy）及重塑肿瘤微环境等机制，在精准癌症医学框架下需重点考量药代动力学、遗传变异、生物标志物、靶向递送技术等关键因素，为临床转化提供理论依据。

　　

Abstract

他汀类药物作为高胆固醇血症的常用处方药，已展现出广泛的抗癌特性，包括诱导细胞凋亡和铁死亡、调节自噬以及重编程肿瘤微环境。这些效应使他汀成为肿瘤学领域药物重定位的有前景候选者。然而，将他汀整合到癌症治疗中需要采用精准医学策略。尽管支持他汀抗癌作用的临床前数据日益增多，但其临床评估仍然有限。迄今仅有少量临床试验在肿瘤学领域研究他汀类药物，且主要集中于中等强度治疗方案。新证据表明，某些他汀可能比其他他汀更具抗癌效力，其治疗活性呈现剂量和时间双重依赖性。本综述重点阐述了构建他汀精准癌症医学框架的关键考量因素，包括不同他汀的化学特性和药代动力学、影响他汀反应的患者间遗传变异、他汀敏感性的生物标志物、在肿瘤组织中达到治疗相关浓度的必要性、与现有化疗药物的潜在协同作用，以及靶向他汀递送技术的最新进展。

他汀的抗癌机制

他汀通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶——胆固醇合成途径的限速酶，发挥其药理作用。这种抑制导致甲羟戊酸途径下游代谢物减少，进而影响多种细胞过程。在抗癌方面，他汀可诱导癌细胞凋亡，即程序性细胞死亡；同时也能触发铁死亡，一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡形式。此外，他汀对自噬的调节作用具有双向性，既可促进癌细胞死亡，也可能在某些情况下产生保护效应，这凸显了其作用的复杂性。对肿瘤微环境的重新编程是他汀的另一重要机制，可能通过调节免疫细胞功能和血管生成来实现。

精准医学框架的关键要素

他汀的化学特性（亲水性或亲脂性）显著影响其组织分布和药代动力学。患者遗传变异，如SLCO1B1基因多态性，会影响他汀的转运和代谢，导致个体间反应差异。识别他汀敏感性的可靠生物标志物至关重要，这可能涉及特定肿瘤的分子特征。确保他汀在肿瘤组织达到有效治疗浓度是一大挑战，这促使人们探索高剂量方案或靶向递送系统。他汀与常规化疗药物（如紫杉醇、铂类）的协同作用为联合治疗提供了思路。纳米技术和抗体药物偶联物（ADCs）等靶向递送技术的进步，有望提高他汀在肿瘤部位的富集，同时减少全身毒性。

挑战与未来方向

当前他汀在肿瘤学中的临床证据有限，多数试验规模较小且集中于中等强度给药。未来需要更多设计严谨的临床试验，探索高剂量、长疗程方案，并依据生物标志物筛选潜在获益人群。深入了解不同他汀（如阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀）在抗癌活性上的差异，以及其作用的时间依赖性，对于优化治疗至关重要。最终，构建一个整合了药理学、遗传学和肿瘤生物学的精准医学框架，是将他汀成功转化为癌症治疗手段的必由之路。