综述：Lenacapavir——首个获批用于HIV-1治疗和预防的长效衣壳抑制剂

《Medicinal Chemistry Research》：Lenacapavir, a first-in-class, long-acting capsid inhibitor approved for both HIV-1 treatment and prevention

本综述系统阐述了首创HIV-1长效衣壳抑制剂Lenacapavir（Sunlenca）的研发历程与临床价值。该药物通过独特机制（衣壳组装/核输入双重抑制）有效对抗野生型及多药耐药（MDR）毒株，其超长半衰期（32–45天）支持半年一次皮下给药，极大提升患者依从性。文章详述其靶点验证、先导物优化（如PF74至GS-CA1的演进）、化学合成、药代动力学（PK）特性及临床应用（治疗/暴露前预防PrEP），为抗HIV药物研发提供新范式。

　　

引言

HIV-1的持续流行面临多药耐药毒株出现和患者依从性差的双重挑战。传统抗逆转录病毒疗法（ART）需每日服药，易导致治疗失败。Lenacapavir（Sunlenca, GS-6207）作为首创长效HIV-1衣壳抑制剂，通过每六个月皮下注射一次的超长间隔给药方案，为多药耐药患者提供了突破性治疗选择。其口服片剂可用于治疗初始化或补充漏注剂量，进一步提升了用药灵活性。该药于2022年12月获FDA批准用于治疗，2025年6月扩展至预防适应症。

HIV-1衣壳作为有效治疗靶点

HIV-1衣壳是由衣壳蛋白（CA）构成的锥形蛋白壳，包裹病毒RNA及复制所需酶类，在病毒组装、脱壳及基因组核输入等关键生命周期阶段发挥核心作用。衣壳结构遵循富勒烯几何原理，由约200–250个六聚体及12个五聚体构成闭合壳体。CA包含N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD），其界面稳定性对衣壳功能至关重要。

衣壳的“亚稳态”特性使其在胞质运输中保持完整，并在核输入时精准脱壳。宿主因子如CPSF6、CypA、IP6等通过竞争性或协同性结合调控衣壳稳定性与脱壳时序。衣壳蛋白的高度保守性使其成为理想药物靶点，小分子抑制剂可通过破坏衣壳组装或脱壳过程有效抑制病毒复制。

先导物发现与优化

基于高通量筛选获得的先导化合物PF74（1）可通过结合CA界面（涉及NTD的LEU56、ASN57等残基及相邻CTD的LEU172、ARG173）干扰衣壳稳定性。通过骨架修饰与构象限制，研究人员陆续开发出活性提升的衍生物（如化合物2–4）。关键突破包括将N-甲基酰胺替换为吡啶环（化合物3）、引入三环结构（化合物5）及优化苯甲酰胺为3-甲基磺酰胺吲唑（化合物10）。最终迭代获得的GS-CA1（11）展现出240 pM的极低EC₅₀值，而Lenacapavir（12）进一步优化了代谢稳定性，在细胞模型中对HIV各亚型均保持皮摩尔级抑制活性。

作用机制与选择性

Lenacapavir结合于衣壳六聚体中相邻CA单体的NTD-CTD界面，与PF74结合位点重叠但功能迥异。其通过“致死性超稳定化”机制破坏五聚体与六聚体形成平衡，导致衣壳结构畸形且过度稳定，丧失感染性。该药物同时影响病毒复制早期（抑制脱壳与核输入）及晚期（干扰衣壳组装），并能竞争性阻断CPSF6等宿主因子与衣壳的相互作用。

值得注意的是，Lenacapavir在溶液中以两种阻转异构体（13与14）动态平衡存在（半衰期<2小时），比例稳定于4.4:1，其快速互变确保体内活性持续。针对耐药突变（如Q67H、N74D）的研究显示，这些变异通过空间位阻或静电排斥削弱药物结合，但多数自然多态性不影响药物敏感性。

化学合成

Lenacapavir的合成挑战集中于含双氟及三氟甲基的3,5,5-稠合三环骨架构建。早期医学化学路线（Scheme 1）通过手性超临界流体色谱分离关键中间体，经历多步偶联反应（如Sonogashira、Suzuki-Miyaura耦合）及酰胺缩合。优化后的工艺路线（Scheme 2）通过减少手性中间体与保护基操作，实现公斤级规模生产。

制剂、药代动力学与安全性

Lenacapavir的低水溶性与缓慢全身清除率（CL）支持其长效制剂开发。皮下注射后呈现双相吸收，分布容积（V_ss）在人体高达23.0 L/kg，半衰期达32–45天。单次927 mg剂量可使血药浓度维持于paEC₉₅的6倍以上超6个月。口服制剂用于“桥接治疗”，确保注射间隔期血药浓度稳定。肝肾功能不全患者无需调整剂量，其>99%的血浆蛋白结合率及低CYP450代谢特性降低药物相互作用风险。常见不良反应为注射部位反应（44%）， preclinical研究提示需关注海马神经元突触损伤的潜在神经毒性。

临床应用

CAPELLA试验显示，Lenacapavir联合优化背景方案（OBR）在多重耐药患者中104周病毒抑制率（HIV-1 RNA<50 copies/mL）达82%，CD4细胞计数平均增加122 cells/μL。耐药突变发生率约19%，多与OBR失效或依从性差相关。在预防领域，PURPOSE 1试验证实其对撒哈拉以南非洲年轻女性预防效果达100%，显著优于F/TDF与F/TAF。首例孕期用药案例显示药物可安全阻断母婴传播。与进入抑制剂（如fostemsavir）或广谱中和抗体（bNAbs）相比，Lenacapavir凭借其高保守靶点与耐药屏障展现独特优势。

结论

Lenacapavir作为首个临床衣壳抑制剂，以其超长半衰期与独特机制革新HIV治疗/预防策略。尽管需关注耐药突变与神经毒性风险，其卓越疗效（尤其针对多重耐药人群）与半年给药周期显著提升患者生活质量。未来研究应聚焦第二代衣壳抑制剂开发、长效组合方案优化及真实世界证据积累，进一步推动艾滋病长效治疗范式的演进。