KAT6A通过TET1介导的TRPV4表达调控破骨细胞分化与骨质疏松的新机制

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：KAT6A regulates osteoclast differentiation and bone resorption through TET1-mediated TRPV4 expression

本研究针对骨质疏松中破骨细胞过度活化的治疗难题，首次揭示了组蛋白乙酰转移酶KAT6A通过表观遗传调控TET1表达，进而促进TRPV4通道活化的分子通路。研究人员通过OVX小鼠模型和RANKL诱导的破骨细胞分化体系，证实KAT6A-TET1-TRPV4轴是调控骨吸收的关键靶点，为开发新型抗骨质疏松药物提供了理论依据。

　　

骨骼作为人体最重要的支撑结构，其健康状态直接影响着生活质量。然而随着人口老龄化加剧，骨质疏松症已成为全球性的健康挑战。这种疾病以骨量减少和骨微结构破坏为特征，犹如被虫蛀的木头，轻微外力即可导致骨折。当前治疗药物虽能一定程度抑制骨吸收，但存在颌骨坏死、心血管风险等副作用，且停药后会出现骨量快速丢失的"反弹现象"。究其根本，破骨细胞过度活化是骨质疏松的核心病理环节，但调控其分化的分子机制尚未完全阐明。

在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》最新发表的研究中，曹博然团队将目光投向了表观遗传调控因子——属于MYST家族的组蛋白乙酰转移酶KAT6A。以往研究表明KAT6A在肿瘤和心血管疾病中发挥重要作用，但其在骨代谢中的功能仍是未知领域。研究人员假设这个表观遗传"开关"可能通过调控关键基因表达，影响破骨细胞的命运决定。

为验证这一设想，研究团队首先检测了骨质疏松患者血清样本，发现KAT6A表达显著高于健康对照。随后他们构建了卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟绝经后骨质疏松，并采用RANKL诱导的骨髓巨噬细胞（BMMs）和RAW264.7细胞体系进行体外验证。通过micro-CT扫描、TRAP染色、Western blot等技术，系统评估了骨微结构参数和破骨细胞分化标志物表达。机制探索方面，运用染色质免疫沉淀（ChIP）实验揭示了KAT6A对TET1基因的转录调控作用，并通过基因敲降和过表达实验验证了信号通路关系。

KAT6A表达与破骨细胞分化和骨丢失相关

研究人员发现骨质疏松患者血清中KAT6A表达显著升高。在OVX小鼠模型中，破骨细胞标志物TRAP、c-Fos和NFATc1的表达均明显上调，同时骨组织中TRAP阳性破骨细胞数量增加。在RANKL诱导的BMMs和RAW264.7细胞中，KAT6A表达随破骨细胞分化进程同步上升，提示其与 osteoclastogenesis（破骨细胞分化）密切相关。

KAT6A敲降缓解体内骨质疏松

通过向OVX小鼠注射shKAT6A慢病毒颗粒，研究人员成功降低了骨组织中KAT6A表达。micro-CT分析显示，KAT6A敲降显著改善了骨微结构参数，包括骨体积分数（BV/TV）、骨小梁厚度（Tb.Th）和骨小梁数量（Tb.N），同时降低了骨小梁分离度（Tb.Sp）。ELISA检测发现血清中RANKL、TRAP和TNF-α水平也相应下降，TRAP染色证实骨组织中破骨细胞数量减少。

KAT6A敲降抑制体外破骨细胞分化

在细胞实验中，KAT6A敲降显著减少了RANKL诱导形成的TRAP阳性多核细胞数量。Phalloidin染色显示破骨细胞平均尺寸和伪足数量减少，Western blot检测发现TRAP、c-Fos和NFATc1蛋白表达水平下降，表明KAT6A缺失可有效抑制破骨细胞分化。

KAT6A通过调控TRPV4促进破骨细胞分化

研究人员发现KAT6A敲降会降低TRPV4的表达，而TRPV4过表达可逆转shKAT6A对破骨细胞分化的抑制作用。TRAP染色、Phalloidin染色和标志物蛋白检测均证实，TRPV4恢复表达后，破骨细胞分化能力得以重建，表明TRPV4是KAT6A下游的关键效应分子。

KAT6A调控TET1表达且TET1与TRPV4基因调控相关

机制探索发现KAT6A可直接结合TET1启动子区域，增强H3K9乙酰化水平和RNA聚合酶II招募，从而促进TET1转录。ChIP实验显示TET1能结合TRPV4基因区域，且TET1敲降会降低TRPV4表达。救援实验证实TET1过表达可逆转KAT6A敲降导致的TRPV4表达下降和破骨细胞分化抑制，确立了KAT6A-TET1-TRPV4信号轴。

KAT6A/TET1/TRPV4轴对破骨细胞分化的影响

最终验证实验表明，TET1过表达可挽救KAT6A敲降导致的破骨细胞分化缺陷，而TRPV4过表达也能逆转TET1敲降引起的分化抑制。这些结果完整证明了KAT6A通过表观遗传调控TET1表达，进而影响TRPV4通道活性，最终调控破骨细胞分化的分子通路。

该研究首次揭示了KAT6A在骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过乙酰化修饰TET1启动子区域，促进TRPV4表达，从而加速破骨细胞分化的分子机制。这一发现不仅深化了对骨代谢表观遗传调控的理解，更重要的是为骨质疏松治疗提供了新的潜在靶点。针对KAT6A-TET1-TRPV4轴开发特异性抑制剂，有望实现更精准地调控骨吸收过程，避免现有药物的副作用，为骨质疏松的精准治疗开辟了新途径。值得注意的是，虽然研究证实了TET1与TRPV4基因区域的结合，但TET1是否通过DNA去甲基化作用调控TRPV4转录仍需进一步验证，这为后续研究留下了重要科学问题。