5-甲氧黄酮通过PI3K/AKT/GSK3β/β-连环蛋白/Cyclin D1信号通路抑制肺腺癌细胞的增殖，并减弱化学耐药性和PD-L1的表达

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：5-Methoxyflavone inhibits the proliferation of lung adenocarcinoma cells through PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin/Cyclin D1 signaling and attenuates chemoresistance and PD-L1 expression

5-甲氧基黄酮通过抑制PI3K/AKT/GSK3β信号通路诱导肺腺癌（LUAD）细胞周期阻滞，逆转顺铂耐药并抑制PD-L1表达，为LUAD治疗提供新策略。

　　

摘要

5-甲氧黄酮是一种天然黄酮类化合物，已被证明在某些类型的癌症中具有促进细胞凋亡的作用。然而，其在肺腺癌（LUAD）中的功能尚不清楚。本研究旨在探讨5-甲氧黄酮对LUAD的抗肿瘤效果。通过体外和体内实验研究了5-甲氧黄酮对LUAD细胞增殖的影响。利用生物信息学分析预测了5-甲氧黄酮针对LUAD的靶点和生物活性。通过MTT和RT-qPCR方法评估了5-甲氧黄酮对顺铂耐药性的影响。通过Western blot和免疫荧光技术检测了程序性死亡配体1（PD-L1）的表达情况。5-甲氧黄酮通过诱导细胞进入G0/G1期停滞显著抑制了LUAD细胞的增殖，并且在异种移植小鼠模型中抑制了肿瘤生长，且未引起器官毒性。机制研究表明，5-甲氧黄酮通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β（PI3K/AKT/GSK3β）信号通路来诱导 cyclin D1 的蛋白酶体降解。添加AKT激活剂SC79或GSK3β抑制剂SB216763可逆转cyclin D1表达的降低。此外，5-甲氧黄酮可能通过下调β-连环蛋白（GSK3β的底物）的表达来降低cyclin D1的转录水平。5-甲氧黄酮与顺铂联合使用可协同作用，克服顺铂耐药性，并减少LUAD细胞中耐药相关基因的mRNA表达。值得注意的是，5-甲氧黄酮还抑制了STAT3的磷酸化激活，从而抑制了LUAD细胞中PD-L1的表达。总之，我们阐明了5-甲氧黄酮对LUAD的抗增殖、增强化疗敏感性和免疫调节作用，为其作为治疗LUAD的新药物提供了潜在依据。